Congelare le cellule del tumore cerebrale in modalità sleep
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Ogni tumore cerebrale è composto da cellule in fasi successive di attivazione. I ricercatori del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) e dell'Università di Heidelberg hanno analizzato per la prima volta la struttura individuale di queste piramidi di attivazione nei tumori cerebrali maligni. Hanno scoperto una proteina di segnalazione che rallenta la transizione dallo stato quiescente a quello attivato riprogrammando epigeneticamente le cellule tumorali. La speranza è quella di congelare in modo permanente le cellule tumorali in uno stato dormiente, arrestando così la crescita del tumore.
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Il glioblastoma è la forma più comune e più aggressiva di tumore al cervello negli adulti. Nonostante la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia, i tumori di solito ritornano entro pochi mesi dal trattamento. Come per molti altri tipi di cancro, la crescita del glioblastoma è guidata dalle cellule staminali del cancro, dalle quali emergono cellule tumorali in vari stadi di attivazione che si fondono l'una nell'altra.
"Si può immaginare la composizione delle cellule del glioblastoma come una piramide: Le cellule quiescenti formano la base, seguite da quelle attivate per dividersi, e in cima ci sono le cosiddette cellule tumorali differenziate, che in realtà hanno alcune caratteristiche delle cellule nervose", spiega la responsabile dello studio Ana Martin-Villalba del DKFZ.
Molte terapie antitumorali non sono sostenibili perché, ad esempio, sono dirette contro le cellule tumorali in divisione, ma le loro perdite vengono rapidamente reintegrate dalla popolazione di cellule quiescenti alla base della piramide. "È quindi importante capire quale via di segnalazione molecolare sia responsabile della transizione tra questi due stati di attività. Poi si può cercare un farmaco specifico per bloccarla", spiega lo scienziato. Tuttavia, queste vie molecolari e la dinamica con cui i diversi stati di attivazione passano l'uno all'altro sono stati finora un aspetto della biologia dei tumori che ha ricevuto poca attenzione.
Questa situazione sta cambiando grazie all'attuale lavoro del team di Martin-Villalba. I ricercatori di Heidelberg hanno sviluppato un metodo di analisi innovativo basato sul sequenziamento dell'mRNA di una singola cellula, che ha permesso loro di mappare sistematicamente gli stati di attivazione delle cellule di glioblastoma per la prima volta. A tal fine, hanno confrontato i profili molecolari delle cellule tumorali di 55 pazienti affetti da glioblastoma con quelli delle cellule staminali neurali sane del cervello di topo. "Per la prima volta, siamo stati in grado di determinare la struttura individuale della piramide per ogni paziente, un aspetto precedentemente sottovalutato della biologia del tumore", spiega Leo Carl Foerster, uno dei due autori principali dello studio.
La proporzione di cellule dormienti è il miglior marcatore di una crescita tumorale lenta
Una scoperta fondamentale: maggiore è la percentuale di cellule tumorali dormienti alla base della piramide, più lenta è la crescita del glioblastoma e migliore è la prognosi per le persone colpite. Confrontando le dinamiche di espressione genica nelle cellule sane e in quelle tumorali, il team ha scoperto che l'espressione della proteina di segnalazione SFRP1 è mal regolata durante la transizione dallo stato quiescente a quello attivo. La SFRP1 inibisce l'importante via di segnalazione Wnt, che è importante, tra l'altro, per l'attivazione delle cellule staminali.
Nei modelli murini, la sovraespressione della SFRP1 è stata in grado di rallentare significativamente la crescita tumorale. "Utilizzando SFRP1, siamo riusciti a mettere le cellule tumorali umane in modalità sleep. Questo non solo rallenta la loro crescita, ma prolunga anche in modo significativo la sopravvivenza dei topi", riferisce Oguzhan Kaya, primo autore.
Cellule tumorali congelate in uno stato dormiente?
Sotto l'influenza di SFRP1, le cellule tumorali non solo hanno cambiato la loro attività, ma anche il loro profilo epigenetico, cioè la "memoria" della loro identità cellulare. Hanno sviluppato le caratteristiche di astrociti maturi, cioè di cellule cerebrali che non hanno più la capacità di dividersi. Questa riprogrammazione epigenetica potrebbe potenzialmente aiutare a prevenire il ritorno dei tumori in futuro: Le marcature metiliche epigenetiche sul genoma limitano la mutabilità cellulare limitando il genoma alle funzioni specifiche delle cellule differenziate.
I ricercatori hanno anche scoperto che la determinazione del profilo metilico epigenetico mappa la composizione della piramide di attivazione individuale di ciascun tumore e può quindi essere utilizzata per stratificare i pazienti.
Nel lavoro futuro, il team di Heidelberg intende indagare se il rimodellamento della metilazione mediato da SFRP1 possa "congelare" in modo permanente le cellule di glioblastoma in uno stato dormiente. Ciò potrebbe aprire un potenziale approccio terapeutico contro malattie come il glioblastoma, finora quasi impossibili da controllare. "I nostri risultati confermano che non è solo decisivo uccidere le cellule tumorali attive, ma che bloccare le transizioni tra attività e quiescenza è cruciale per l'esito di una terapia", riassume Ana Martin-Villalba.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Tedesco può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Leo Carl Foerster, Oguzhan Kaya, Valentin Wüst, Diana-Patricia Danciu, Vuslat Akcay, Milica Bekavac, Kevin Chris Ziegler, Nina Stinchcombe, Anna Tang, Susanne Kleber, Joceyln Tang, Jan Brunken, Irene Lois-Bermejo, et al.; "Cross-species comparison reveals therapeutic vulnerabilities halting glioblastoma progression"; Nature Communications, Volume 16, 2025-8-6
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