Nuovi organoidi epatici derivati da cellule staminali umane
La supplementazione con acidi biliari dà origine a grappoli d'uva che assomigliano al tessuto epatico
L'aggiunta di acidi biliari come agonisti del recettore farnesoide X al terreno di coltura ha favorito la crescita e lo sviluppo di organoidi epatici unici derivati da cellule staminali, riferiscono ricercatori giapponesi. Questi organoidi epatici tridimensionali erano capaci di una proliferazione sostenuta e a lungo termine, mantenendo caratteristiche simili a quelle degli epatociti. Le loro scoperte potrebbero avere il potenziale per guidare la ricerca futura sulle malattie croniche del fegato e portare a nuovi approcci terapeutici per il loro trattamento.
La segnalazione degli acidi biliari-FXR facilita il mantenimento a lungo termine delle caratteristiche epatiche negli organoidi derivati da iPSC umane
Shimizu et al. (2025) | Cell Reports
Il fegato svolge un ruolo fondamentale nella disintossicazione delle sostanze chimiche presenti nel sangue, favorisce la digestione e regola processi metabolici fondamentali. Le funzioni uniche e diverse del fegato sono svolte dagli epatociti, cellule epatiche parenchimali. I recenti progressi nelle biotecnologie e nelle pratiche di coltura cellulare hanno permesso lo sviluppo di cellule simili agli epatociti a partire da cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC).
Attualmente, queste cellule simil-epatociti derivate da iPSC (iPS-Heps) sono ampiamente utilizzate per lo screening di farmaci, la modellazione di malattie e la medicina rigenerativa. Tuttavia, le caratteristiche epatiche alterate e la scarsa proliferazione a lungo termine ne limitano l'uso nella ricerca sulle malattie del fegato. Per ovviare a queste limitazioni, gli scienziati dell'Institute of Science Tokyo (Science Tokyo), in Giappone, in collaborazione con il Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science e la Juntendo University, hanno sviluppato nuovi organoidi epatici tridimensionali (3D) in uno studio innovativo.
Il team di ricerca era composto dal professor Sei Kakinuma del Dipartimento di Scienze di Laboratorio Cliniche e Diagnostiche, dal professor Yasuhiro Asahina, dal professore assistente Masato Miyoshi e dal ricercatore Taro Shimizu del Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia di Science Tokyo, Giappone.
Per spiegare la necessità di nuovi organoidi epatici, Asahina afferma: "Molti aspetti dei meccanismi alla base della cirrosi epatica e del carcinoma epatocellulare rimangono oscuri. Per studiare queste condizioni patologiche, sono necessari sistemi basati su epatociti umani. Tuttavia, è stato difficile mantenere le caratteristiche degli epatociti e propagare le cellule in colture in vitro a lungo termine. Questa limitazione influisce in modo significativo sulla modellazione delle malattie croniche del fegato, che richiedono un'osservazione a lungo termine".
Nel loro studio, i ricercatori hanno inizialmente sviluppato colture bidimensionali di cellule iPS-Hep da iPSC umane. Successivamente, le iPS-Hep sono state inserite in una membrana basale solubilizzata per creare colture 3D. Per sostenere la crescita e la proliferazione degli organoidi epatici 3D, hanno creato un nuovo terreno di coltura, chiamato terreno per organoidi epatici derivati da iPSC umane (iHO), che conteneva acidi biliari oltre ad altri fattori di crescita.
Gli organoidi epatici coltivati con il terreno iHO presentavano una morfologia strutturale unica, simile a quella di un acino d'uva, e dimostravano un tasso di proliferazione più elevato. D'altra parte, gli organoidi cresciuti in assenza di acidi biliari hanno formato prevalentemente strutture sferiche e cistiche. In particolare, gli organoidi epatici derivati da iPSC potevano essere mantenuti in coltura per più di tre mesi, conservando le loro caratteristiche di epatociti.
Dopo lo sviluppo degli organoidi epatici 3D, gli scienziati si sono concentrati sulla determinazione delle caratteristiche epatiche intrinseche. Attraverso analisi complete dei profili di espressione genica, hanno rivelato un profilo di espressione genica distinto che assomigliava molto agli epatociti fetali negli organoidi epatici derivati da iPSC.
Inoltre, i risultati dell'analisi avanzata del sequenziamento genico hanno indicato il ruolo del recettore X farnesoide (FXR) nell'espressione sostenuta delle caratteristiche epatocitarie osservate negli organoidi. Per confermare l'impatto della segnalazione di FXR, i ricercatori hanno aggiunto inibitori di FXR al terreno di coltura. L'aggiunta di inibitori di FXR ha ridotto significativamente il numero di organoidi simili all'uva all'interno della coltura.
Ispirato dai risultati ottenuti, il team di ricerca ha fatto un ulteriore passo avanti e ha stabilito con successo un modello di infezione da virus dell'epatite C negli organoidi. "Gli organoidi epatici sviluppati nel nostro studio possiedono la capacità di supportare la replicazione dei virus dell'epatite, il che indica il loro ampio potenziale di applicazione per chiarire la fisiopatologia delle malattie croniche del fegato, un'area che finora è stata difficile da studiare", commenta Kakinuma.
Lo sviluppo di organoidi epatici derivati da cellule staminali da parte dei ricercatori di Science Tokyo segna l'inizio di una nuova era per la ricerca futura sulle malattie del fegato e potrebbe portare a nuove strategie terapeutiche.
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Pubblicazione originale
Taro Shimizu, Masato Miyoshi, Sei Kakinuma, Jun Tsuchiya, Daisuke Yamane, Keiya Watakabe, Tomohiro Mochida, Kento Inada, Kaho Yamada, Kotomi Shinozaki, Ayako Sato, Shun Kaneko, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Mina Nakagawa, Mamoru Watanabe, Yasuhiro Asahina, Ryuichi Okamoto; "Bile acid-FXR signaling facilitates the long-term maintenance of hepatic characteristics in human iPSC-derived organoids"; Cell Reports, Volume 44
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