Il litio potrebbe spiegare - e trattare - la malattia di Alzheimer?
La perdita di litio accende l'Alzheimer, ma un composto di litio può invertire la malattia nei topi
Qual è la prima scintilla che accende la marcia della malattia di Alzheimer, che ruba la memoria? Perché alcune persone con cambiamenti cerebrali simili all'Alzheimer non sviluppano mai la demenza? Queste domande hanno tormentato i neuroscienziati per decenni. Ora, un gruppo di ricercatori della Harvard Medical School potrebbe aver trovato una risposta: la carenza di litio nel cervello.
Il lavoro, pubblicato il 6 agosto su Nature, dimostra per la prima volta che il litio è presente naturalmente nel cervello, lo protegge dalla neurodegenerazione e mantiene la normale funzione di tutti i principali tipi di cellule cerebrali. Le scoperte, che risalgono a 10 anni fa, si basano su una serie di esperimenti condotti sui topi e sull'analisi di campioni di tessuto cerebrale umano e di sangue di individui in vari stadi di salute cognitiva.
Gli scienziati hanno scoperto che la perdita di litio nel cervello umano è uno dei primi cambiamenti che portano all'Alzheimer, mentre nei topi una simile deplezione di litio ha accelerato la patologia cerebrale e il declino della memoria. L'équipe ha inoltre scoperto che la riduzione dei livelli di litio deriva dal legame con le placche amiloidi e dall'alterato assorbimento nel cervello. In un'ultima serie di esperimenti, il team ha scoperto che un nuovo composto di litio che evita la cattura da parte delle placche amiloidi ripristina la memoria nei topi.
I risultati unificano osservazioni decennali sui pazienti, fornendo una nuova teoria della malattia e una nuova strategia per la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamento.
Il morbo di Alzheimer, che colpisce circa 400 milioni di persone in tutto il mondo, comporta una serie di anomalie cerebrali - come ammassi di proteina amiloide beta, grovigli neurofibrillari di proteina tau e perdita di una proteina protettiva chiamata REST - che però non hanno mai spiegato l'intera storia della malattia. Per esempio, alcune persone con queste anomalie non mostrano segni di declino cognitivo. Inoltre, i trattamenti sviluppati di recente che hanno come bersaglio l'amiloide beta di solito non invertono la perdita di memoria e riducono solo modestamente il tasso di declino.
È inoltre chiaro che i fattori genetici e ambientali influenzano il rischio di Alzheimer, ma gli scienziati non hanno capito perché alcune persone con gli stessi fattori di rischio sviluppano la malattia mentre altre no.
Secondo gli autori dello studio, il litio potrebbe essere un anello mancante fondamentale.
"L'idea che la carenza di litio possa essere una causa della malattia di Alzheimer è nuova e suggerisce un approccio terapeutico diverso", ha detto l'autore senior Bruce Yankner, professore di genetica e neurologia presso il Blavatnik Institute dell'HMS, che negli anni '90 è stato il primo a dimostrare la tossicità dell'amiloide beta.
Lo studio fa sperare che un giorno i ricercatori possano usare il litio per trattare la malattia nella sua interezza, invece di concentrarsi su un singolo aspetto come l'amiloide beta o la tau, ha detto.
Una delle principali scoperte dello studio è che, quando l'amiloide beta inizia a formare depositi nelle prime fasi della demenza, sia negli esseri umani che nei modelli murini, si lega al litio, riducendone la funzione nel cervello. La riduzione dei livelli di litio interessa tutti i principali tipi di cellule cerebrali e, nei topi, dà luogo a cambiamenti che riproducono la malattia di Alzheimer, compresa la perdita di memoria.
Gli autori hanno identificato una classe di composti del litio in grado di eludere la cattura da parte dell'amiloide beta. Il trattamento dei topi con il composto più potente in grado di eludere l'amiloide, chiamato orotato di litio, ha invertito la patologia della malattia di Alzheimer, prevenuto i danni alle cellule cerebrali e ripristinato la memoria.
Sebbene i risultati debbano essere confermati negli esseri umani attraverso studi clinici, essi suggeriscono che la misurazione dei livelli di litio potrebbe aiutare a individuare l'Alzheimer precoce. Inoltre, i risultati indicano l'importanza di testare composti di litio che evitano l'amiloide per il trattamento o la prevenzione.
Altri composti del litio sono già utilizzati per trattare il disturbo bipolare e il disturbo depressivo maggiore, ma vengono somministrati a concentrazioni molto più elevate che possono essere tossiche, soprattutto per le persone anziane. Il team di Yankner ha scoperto che l'orotato di litio è efficace a una dose millesimale, sufficiente a imitare il livello naturale di litio nel cervello. I topi trattati per quasi tutta la loro vita adulta non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità.
"Bisogna stare attenti a estrapolare dai modelli murini, e non si può mai sapere finché non si prova in uno studio clinico controllato sull'uomo", ha detto Yankner. "Ma finora i risultati sono molto incoraggianti".
La carenza di litio è un segno precoce dell'Alzheimer
Yankner si è interessato al litio mentre lo utilizzava per studiare la proteina neuroprotettiva REST. Per scoprire se il litio è presente nel cervello umano e se i suoi livelli cambiano con lo sviluppo e la progressione della neurodegenerazione, tuttavia, era necessario accedere al tessuto cerebrale, che in genere non è accessibile nelle persone vive.
Il laboratorio ha quindi collaborato con il Rush Memory and Aging Project di Chicago, che dispone di una banca di tessuto cerebrale postmortem donato da migliaia di partecipanti a studi sull'intero spettro della salute e della malattia cognitiva.
Avere questa gamma è stato fondamentale perché cercare di studiare il cervello nelle ultime fasi dell'Alzheimer è come guardare un campo di battaglia dopo una guerra, ha detto Yankner; ci sono molti danni ed è difficile dire come tutto sia iniziato. Ma nelle fasi iniziali, "prima che il cervello sia gravemente danneggiato, si possono ottenere indizi importanti", ha detto.
Guidato dal primo autore Liviu Aron, ricercatore associato senior del Laboratorio Yankner, il team ha utilizzato un tipo avanzato di spettroscopia di massa per misurare i livelli di tracce di circa 30 metalli diversi nel cervello e nel sangue di persone cognitivamente sane, di quelle in una fase iniziale della demenza chiamata decadimento cognitivo lieve e di quelle con Alzheimer avanzato.
Il litio era l'unico metallo che presentava livelli nettamente diversi nei vari gruppi e cambiava nelle prime fasi della perdita di memoria. I suoi livelli erano elevati nei donatori cognitivamente sani, ma diminuivano notevolmente in quelli con decadimento lieve o Alzheimer in fase avanzata.
Il team ha replicato i risultati in campioni ottenuti da diverse banche del cervello a livello nazionale.
L'osservazione è in linea con precedenti studi sulla popolazione che mostravano come livelli più elevati di litio nell'ambiente, anche nell'acqua potabile, corrispondessero a tassi più bassi di demenza.
Ma il nuovo studio è andato oltre, osservando direttamente il litio nel cervello di persone che non avevano ricevuto il litio come trattamento, stabilendo un intervallo che costituisce i livelli normali e dimostrando che il litio svolge un ruolo essenziale nella fisiologia del cervello.
"Il litio risulta essere come altri nutrienti che riceviamo dall'ambiente, come il ferro e la vitamina C", ha detto Yankner. "È la prima volta che si dimostra che il litio esiste a un livello naturale biologicamente significativo senza somministrarlo come farmaco".
Poi Yankner e colleghi hanno fatto un ulteriore passo avanti. Hanno dimostrato nei topi che la deplezione di litio non è semplicemente legata alla malattia di Alzheimer, ma contribuisce a causarla.
La perdita di litio provoca una serie di cambiamenti legati all'Alzheimer
I ricercatori hanno scoperto che l'alimentazione di topi sani con una dieta a base di litio ha portato i loro livelli cerebrali di litio a un livello simile a quello dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer. Questo sembra accelerare il processo di invecchiamento, dando origine a infiammazioni cerebrali, perdita di connessioni sinaptiche tra i neuroni e declino cognitivo.
Nei modelli murini di Alzheimer, la deplezione di litio ha accelerato drasticamente la formazione di placche di amiloide-beta e di strutture che assomigliano a grovigli neurofibrillari. La deplezione di litio ha anche attivato le cellule infiammatorie del cervello chiamate microglia, compromettendo la loro capacità di degradare l'amiloide; ha causato la perdita di sinapsi, assoni e mielina protettiva dei neuroni; ha accelerato il declino cognitivo e la perdita di memoria, tutti segni distintivi della malattia di Alzheimer.
Gli esperimenti sui topi hanno inoltre rivelato che il litio alterava l'attività di geni noti per aumentare o ridurre il rischio di Alzheimer, tra cui il più noto, l'APOE.
Il reintegro del litio, somministrando ai topi orotato di litio nell'acqua, ha invertito i danni legati alla malattia e ripristinato la funzione della memoria, anche nei topi più anziani con malattia avanzata. In particolare, il mantenimento di livelli stabili di litio nei primi anni di vita ha impedito l'insorgenza dell'Alzheimer, confermando che il litio alimenta il processo della malattia.
"Ciò che mi colpisce di più del litio è l'effetto diffuso che ha sulle varie manifestazioni dell'Alzheimer. Non ho mai visto nulla di simile in tutti i miei anni di lavoro su questa malattia", ha detto Yankner.
Una strada promettente per il trattamento dell'Alzheimer
Alcuni studi clinici limitati sul litio per la malattia di Alzheimer hanno mostrato una certa efficacia, ma i composti di litio utilizzati - come lo standard clinico, il carbonato di litio - possono essere tossici per le persone anziane alle dosi elevate normalmente utilizzate in clinica.
La nuova ricerca spiega perché: L'amiloide beta sequestrava gli altri composti del litio prima che potessero funzionare. Yankner e colleghi hanno trovato l'orotato di litio sviluppando una piattaforma di screening che cerca in una libreria di composti quelli che potrebbero aggirare l'amiloide beta. Altri ricercatori possono ora utilizzare la piattaforma per cercare altri composti di litio in grado di aggirare l'amiloide, che potrebbero essere ancora più efficaci.
"Una delle scoperte più entusiasmanti per noi è stata quella di ottenere effetti profondi a una dose squisitamente bassa", ha detto Yankner.
Se replicati in ulteriori studi, i ricercatori affermano che lo screening del litio attraverso esami del sangue di routine potrebbe un giorno offrire un modo per identificare le persone a rischio di Alzheimer che potrebbero beneficiare di un trattamento per prevenire o ritardare l'insorgenza della malattia.
Lo studio dei livelli di litio nelle persone resistenti all'Alzheimer con l'avanzare dell'età potrebbe aiutare gli scienziati a stabilire un livello target che potrebbero aiutare i pazienti a mantenere per prevenire l'insorgenza della malattia, ha detto Yankner.
Poiché non è ancora stato dimostrato che il litio sia sicuro o efficace nel proteggere dalla neurodegenerazione negli esseri umani, Yankner sottolinea che le persone non dovrebbero assumere composti di litio da soli. Tuttavia, ha espresso un cauto ottimismo sul fatto che l'orotato di litio o un composto simile possa avanzare negli studi clinici nel prossimo futuro e che, in ultima analisi, possa cambiare la storia del trattamento dell'Alzheimer.
"La mia speranza è che il litio faccia qualcosa di più fondamentale delle terapie anti-amiloide o anti-tau, non solo riducendo ma invertendo il declino cognitivo e migliorando la vita dei pazienti", ha detto.
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