¿Podría el litio explicar -y tratar- la enfermedad de Alzheimer?
La pérdida de litio provoca Alzheimer, pero un compuesto de litio puede revertir la enfermedad en ratones
¿Cuál es la primera chispa que enciende la marcha de la enfermedad de Alzheimer? ¿Por qué algunas personas con alteraciones cerebrales similares a las del Alzheimer nunca desarrollan demencia? Estas preguntas han atormentado a los neurocientíficos durante décadas. Ahora, un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard puede haber encontrado una respuesta: la deficiencia de litio en el cerebro.
El trabajo, publicado el 6 de agosto en Nature, demuestra por primera vez que el litio está presente de forma natural en el cerebro, lo protege de la neurodegeneración y mantiene la función normal de los principales tipos de células cerebrales. Los hallazgos, que llevan 10 años elaborándose, se basan en una serie de experimentos con ratones y en análisis de tejido cerebral humano y muestras de sangre de individuos en distintos estadios de salud cognitiva.
Los científicos descubrieron que la pérdida de litio en el cerebro humano es uno de los primeros cambios que conducen al Alzheimer, mientras que en ratones, una depleción similar de litio aceleraba la patología cerebral y el deterioro de la memoria. El equipo descubrió además que la reducción de los niveles de litio se debía a su unión a las placas amiloides y a su absorción deficiente en el cerebro. En una última serie de experimentos, el equipo descubrió que un nuevo compuesto de litio que evita la captura por las placas amiloides restablecía la memoria en ratones.
Los resultados unifican observaciones realizadas durante décadas en pacientes, aportando una nueva teoría de la enfermedad y una nueva estrategia de diagnóstico precoz, prevención y tratamiento.
La enfermedad de Alzheimer, que afecta a unos 400 millones de personas en todo el mundo, se caracteriza por una serie de anomalías cerebrales, como la acumulación de la proteína beta amiloide, los ovillos neurofibrilares de la proteína tau y la pérdida de una proteína protectora llamada REST. Por ejemplo, algunas personas con estas anomalías no muestran signos de deterioro cognitivo. Y los tratamientos desarrollados recientemente contra la beta amiloide no suelen revertir la pérdida de memoria y sólo reducen modestamente el ritmo de deterioro.
También está claro que los factores genéticos y ambientales influyen en el riesgo de padecer Alzheimer, pero los científicos no han averiguado por qué algunas personas con los mismos factores de riesgo desarrollan la enfermedad y otras no.
Según los autores del estudio, el litio podría ser un eslabón perdido fundamental.
"La idea de que la deficiencia de litio pueda ser una de las causas de la enfermedad de Alzheimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente", afirma Bruce Yankner, profesor de genética y neurología del Instituto Blavatnik de la HMS, que en los años 90 fue el primero en demostrar que la beta amiloide es tóxica.
El estudio hace albergar esperanzas de que algún día los investigadores puedan utilizar el litio para tratar la enfermedad en su totalidad, en lugar de centrarse en una sola faceta como la beta amiloide o la tau, señaló.
Uno de los principales descubrimientos del estudio es que cuando la beta amiloide empieza a formar depósitos en las primeras fases de la demencia, tanto en humanos como en modelos de ratón, se une al litio, reduciendo su función en el cerebro. La disminución de los niveles de litio afecta a los principales tipos de células cerebrales y, en ratones, da lugar a cambios que recapitulan la enfermedad de Alzheimer, incluida la pérdida de memoria.
Los autores identificaron una clase de compuestos de litio que pueden eludir la captura por beta amiloide. El tratamiento de ratones con el compuesto más potente, el orotato de litio, revirtió la patología de la enfermedad de Alzheimer, evitó el daño a las células cerebrales y restauró la memoria.
Aunque los resultados deben confirmarse en humanos mediante ensayos clínicos, sugieren que la medición de los niveles de litio podría ayudar a detectar el Alzheimer en una fase temprana. Además, los resultados señalan la importancia de probar compuestos de litio que evitan el amiloide para su tratamiento o prevención.
Ya se utilizan otros compuestos de litio para tratar el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor, pero se administran a concentraciones mucho más altas que pueden resultar tóxicas, sobre todo para las personas mayores. El equipo de Yankner descubrió que el orotato de litio es eficaz a una milésima parte de esa dosis, suficiente para imitar el nivel natural de litio en el cerebro. Los ratones tratados durante casi toda su vida adulta no mostraron indicios de toxicidad.
"Hay que tener cuidado con las extrapolaciones a partir de modelos de ratón, y nunca se sabe hasta que se prueba en un ensayo clínico controlado en humanos", afirma Yankner. "Pero hasta ahora los resultados son muy alentadores".
El agotamiento del litio es un signo temprano de Alzheimer
Yankner empezó a interesarse por el litio cuando lo utilizaba para estudiar la proteína neuroprotectora REST. Sin embargo, averiguar si el litio se encuentra en el cerebro humano y si sus niveles cambian a medida que se desarrolla y progresa la neurodegeneración requería acceder a tejido cerebral, algo a lo que generalmente no se puede acceder en personas vivas.
Así que el laboratorio se asoció con el Proyecto Rush de Memoria y Envejecimiento de Chicago, que cuenta con un banco de tejido cerebral postmortem donado por miles de participantes en estudios de todo el espectro de la salud y la enfermedad cognitivas.
Contar con ese abanico era fundamental porque intentar estudiar el cerebro en las últimas fases del Alzheimer es como observar un campo de batalla después de una guerra, explica Yankner; hay muchos daños y es difícil saber cómo empezó todo. Pero en las primeras fases, "antes de que el cerebro esté muy dañado, se pueden obtener pistas importantes", dijo.
Dirigido por el primer autor, Liviu Aron, investigador asociado principal del Laboratorio Yankner, el equipo utilizó un tipo avanzado de espectroscopia de masas para medir los niveles de trazas de unos 30 metales distintos en el cerebro y la sangre de personas cognitivamente sanas, de aquellas en una fase temprana de demencia denominada deterioro cognitivo leve y de aquellas con Alzheimer avanzado.
El litio era el único metal que presentaba niveles marcadamente diferentes en los distintos grupos y que cambiaba en las fases más tempranas de la pérdida de memoria. Sus niveles eran elevados en los donantes cognitivamente sanos, pero disminuían considerablemente en los que sufrían deterioro cognitivo leve o Alzheimer avanzado.
El equipo replicó sus hallazgos en muestras obtenidas de múltiples bancos de cerebros de todo el país.
La observación coincidía con estudios poblacionales previos que mostraban que los niveles más altos de litio en el medio ambiente, incluida el agua potable, se correspondían con tasas más bajas de demencia.
Pero el nuevo estudio fue más allá al observar directamente el litio en los cerebros de personas que no habían recibido litio como tratamiento, estableciendo un rango que constituye los niveles normales y demostrando que el litio desempeña un papel esencial en la fisiología cerebral.
"El litio resulta ser como otros nutrientes que obtenemos del medio ambiente, como el hierro y la vitamina C", afirma Yankner. "Es la primera vez que alguien demuestra que el litio existe a un nivel natural biológicamente significativo sin administrarlo como fármaco".
Yankner y sus colegas dieron un paso más. Demostraron en ratones que el agotamiento del litio no sólo está relacionado con la enfermedad de Alzheimer, sino que contribuye a provocarla.
La pérdida de litio provoca una serie de cambios relacionados con el Alzheimer
Los investigadores descubrieron que alimentar a ratones sanos con una dieta restringida en litio reducía sus niveles cerebrales de litio a un nivel similar al de los pacientes con Alzheimer. Esto parecía acelerar el proceso de envejecimiento, dando lugar a inflamación cerebral, pérdida de conexiones sinápticas entre neuronas y deterioro cognitivo.
En modelos de ratón con Alzheimer, la depleción de litio aceleró drásticamente la formación de placas de beta-amiloide y estructuras parecidas a ovillos neurofibrilares. La depleción de litio también activó las células inflamatorias del cerebro llamadas microglía, mermando su capacidad para degradar el amiloide; provocó la pérdida de sinapsis, axones y mielina protectora de las neuronas; y aceleró el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria, todas ellas características de la enfermedad de Alzheimer.
Los experimentos con ratones revelaron además que el litio alteraba la actividad de genes conocidos por aumentar o disminuir el riesgo de Alzheimer, entre ellos el más conocido, el APOE.
La reposición de litio mediante la administración de orotato de litio en el agua de los ratones revirtió los daños relacionados con la enfermedad y restableció la función de la memoria, incluso en los ratones más viejos con la enfermedad avanzada. En particular, el mantenimiento de niveles estables de litio en los primeros años de vida previno la aparición del Alzheimer, un hallazgo que confirma que el litio estimula el proceso de la enfermedad.
"Lo que más me impresiona del litio es el efecto generalizado que tiene sobre las diversas manifestaciones del Alzheimer. No he visto nada igual en todos los años que llevo trabajando en esta enfermedad", afirma Yankner.
Una vía prometedora para el tratamiento del Alzheimer
Algunos ensayos clínicos limitados de litio para el Alzheimer han demostrado cierta eficacia, pero los compuestos de litio utilizados -como el carbonato de litio, estándar clínico- pueden ser tóxicos para las personas mayores en las dosis elevadas que se emplean normalmente en clínica.
La nueva investigación explica por qué: El amiloide beta secuestraba estos otros compuestos de litio antes de que pudieran actuar. Yankner y sus colegas descubrieron el orotato de litio desarrollando una plataforma de cribado que busca en una biblioteca de compuestos aquellos que podrían eludir la beta amiloide. Ahora, otros investigadores pueden utilizar la plataforma para buscar otros compuestos de litio que puedan ser aún más eficaces.
"Uno de los hallazgos más estimulantes para nosotros fue que se produjeron efectos profundos con esta dosis tan exquisitamente baja", afirma Yankner.
Si se repite en otros estudios, los investigadores afirman que la detección del litio mediante análisis de sangre rutinarios podría algún día ofrecer una forma de identificar a las personas con riesgo de padecer Alzheimer que se beneficiarían de un tratamiento para prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad.
Estudiar los niveles de litio en personas resistentes al Alzheimer a medida que envejecen podría ayudar a los científicos a establecer un nivel objetivo que podrían ayudar a los pacientes a mantener para prevenir la aparición de la enfermedad, afirma Yankner.
Dado que aún no se ha demostrado que el litio sea seguro o eficaz para proteger contra la neurodegeneración en humanos, Yankner subraya que las personas no deben tomar compuestos de litio por su cuenta. No obstante, se mostró cautelosamente optimista ante la posibilidad de que el orotato de litio o un compuesto similar pase a ensayos clínicos en un futuro próximo y pueda, en última instancia, cambiar la historia del tratamiento del Alzheimer.
"Mi esperanza es que el litio haga algo más fundamental que las terapias antiamiloide o antitau, no sólo disminuyendo sino invirtiendo el deterioro cognitivo y mejorando la vida de los pacientes", afirmó.
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