Könnte Lithium die Alzheimer-Krankheit erklären - und behandeln?

Die Arbeit, die am 6. August in Nature veröffentlicht wurde, zeigt zum ersten Mal, dass Lithium im Gehirn natürlich vorkommt, es vor Neurodegeneration schützt und die normale Funktion aller wichtigen Gehirnzelltypen aufrechterhält. Die Ergebnisse, an denen 10 Jahre gearbeitet wurde, basieren auf einer Reihe von Experimenten an Mäusen und auf Analysen von menschlichem Hirngewebe und Blutproben von Personen in verschiedenen Stadien der kognitiven Gesundheit.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Lithiumverlust im menschlichen Gehirn eine der frühesten Veränderungen ist, die zu Alzheimer führen, während bei Mäusen ein ähnlicher Lithiumverlust die Gehirnpathologie und den Gedächtnisverlust beschleunigte. Das Team stellte ferner fest, dass die verringerten Lithiumspiegel auf die Bindung an Amyloid-Plaques und die gestörte Aufnahme im Gehirn zurückzuführen sind. In einer abschließenden Reihe von Experimenten stellte das Team fest, dass eine neuartige Lithiumverbindung, die die Bindung an Amyloid-Plaques verhindert, das Gedächtnis von Mäusen wiederherstellt.

Die Ergebnisse vereinen jahrzehntelange Beobachtungen an Patienten und liefern eine neue Theorie der Krankheit sowie eine neue Strategie für Frühdiagnose, Prävention und Behandlung.

Die Alzheimer-Krankheit, von der schätzungsweise 400 Millionen Menschen weltweit betroffen sind, geht mit einer Reihe von Anomalien im Gehirn einher - wie Klumpen des Proteins Amyloid-Beta, neurofibrilläre Tangles des Proteins Tau und der Verlust eines Schutzproteins namens REST -, die jedoch nie die ganze Geschichte der Krankheit erklärten. So zeigen einige Menschen mit solchen Anomalien keine Anzeichen eines kognitiven Rückgangs. Und kürzlich entwickelte Behandlungen, die auf Amyloid-Beta abzielen, machen den Gedächtnisverlust in der Regel nicht rückgängig und verringern die Geschwindigkeit des Rückgangs nur geringfügig.

Es ist auch klar, dass genetische und umweltbedingte Faktoren das Alzheimer-Risiko beeinflussen, aber die Wissenschaftler haben noch nicht herausgefunden, warum manche Menschen mit denselben Risikofaktoren die Krankheit entwickeln, während andere nicht erkranken.

Lithium, so die Studienautoren, könnte ein entscheidendes fehlendes Glied sein.

"Der Gedanke, dass Lithiummangel eine Ursache für die Alzheimer-Krankheit sein könnte, ist neu und legt einen anderen therapeutischen Ansatz nahe", sagte der Hauptautor Bruce Yankner, Professor für Genetik und Neurologie am Blavatnik-Institut an der HMS, der in den 1990er Jahren als Erster nachwies, dass Amyloid-Beta toxisch ist.

Die Studie weckt die Hoffnung, dass Forscher eines Tages Lithium einsetzen könnten, um die Krankheit in ihrer Gesamtheit zu behandeln, anstatt sich auf eine einzelne Facette wie Amyloid-Beta oder Tau zu konzentrieren, sagte er.

Eine der wichtigsten Entdeckungen der Studie ist, dass Amyloid-Beta, das sich in den frühen Stadien der Demenz sowohl beim Menschen als auch bei den Mausmodellen abzulagern beginnt, sich an Lithium bindet und so die Funktion des Lithiums im Gehirn verringert. Die niedrigeren Lithiumspiegel wirken sich auf alle wichtigen Gehirnzelltypen aus und führen bei Mäusen zu Veränderungen, die die Alzheimer-Krankheit rekapitulieren, einschließlich Gedächtnisverlust.

Die Autoren identifizierten eine Klasse von Lithiumverbindungen, die sich der Bindung durch Amyloid beta entziehen können. Die Behandlung von Mäusen mit der stärksten Amyloid-verhindernden Verbindung, Lithiumorotat, kehrte die Pathologie der Alzheimer-Krankheit um, verhinderte die Schädigung der Gehirnzellen und stellte das Gedächtnis wieder her.

Die Ergebnisse müssen zwar noch in klinischen Versuchen am Menschen bestätigt werden, aber sie legen nahe, dass die Messung des Lithiumspiegels bei der Früherkennung von Alzheimer helfen könnte. Darüber hinaus weisen die Ergebnisse darauf hin, wie wichtig es ist, Lithiumverbindungen, die Amyloid abbauen, für die Behandlung oder Prävention zu testen.

Andere Lithiumverbindungen werden bereits zur Behandlung von bipolaren Störungen und schweren Depressionen eingesetzt, doch werden sie in viel höheren Konzentrationen verabreicht, die vor allem für ältere Menschen toxisch sein können. Das Team um Yankner fand heraus, dass Lithiumorotat bereits bei einem Tausendstel dieser Dosis wirksam ist - genug, um den natürlichen Lithiumspiegel im Gehirn zu imitieren. Mäuse, die fast ihr gesamtes Erwachsenenleben lang behandelt wurden, zeigten keine Anzeichen von Toxizität.

"Mit Extrapolationen aus Mausmodellen muss man vorsichtig sein, und man weiß es erst, wenn man es in einer kontrollierten klinischen Studie am Menschen ausprobiert", so Yankner. "Aber bisher sind die Ergebnisse sehr ermutigend."

Lithiummangel ist ein frühes Anzeichen für Alzheimer

Yankner begann sich für Lithium zu interessieren, als er es zur Untersuchung des neuroprotektiven Proteins REST verwendete. Um herauszufinden, ob Lithium im menschlichen Gehirn vorkommt und ob sich sein Gehalt mit der Entwicklung und dem Fortschreiten der Neurodegeneration verändert, war jedoch der Zugang zu Hirngewebe erforderlich, der bei lebenden Menschen im Allgemeinen nicht möglich ist.

Daher ging das Labor eine Partnerschaft mit dem Rush Memory and Aging Project in Chicago ein, das über eine Bank mit postmortalem Hirngewebe verfügt, das von Tausenden von Studienteilnehmern aus dem gesamten Spektrum der kognitiven Gesundheit und Krankheit gespendet wurde.

Diese Bandbreite war von entscheidender Bedeutung, denn die Untersuchung des Gehirns im Spätstadium der Alzheimer-Krankheit ist wie der Blick auf ein Schlachtfeld nach einem Krieg, so Yankner: Es gibt viele Schäden, und es ist schwer zu sagen, wie alles begann. Aber in den frühen Stadien, "bevor das Gehirn schwer geschädigt ist, kann man wichtige Hinweise erhalten", sagte er.

Unter der Leitung des Erstautors Liviu Aron, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Yankner-Labor, setzte das Team eine fortschrittliche Art der Massenspektroskopie ein, um Spuren von etwa 30 verschiedenen Metallen im Gehirn und im Blut von kognitiv gesunden Menschen, von Menschen in einem frühen Stadium der Demenz, der so genannten leichten kognitiven Beeinträchtigung, und von Menschen mit fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit zu messen.

Lithium war das einzige Metall, das in den verschiedenen Gruppen deutlich unterschiedliche Werte aufwies und sich in den frühesten Stadien des Gedächtnisverlustes veränderte. Der Lithiumspiegel war bei den kognitiv gesunden Spendern hoch, während er bei denjenigen mit leichter Beeinträchtigung oder fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit stark abnahm.

Das Team wiederholte seine Ergebnisse in Proben, die aus mehreren landesweiten Hirnbanken stammten.

Die Beobachtung deckt sich mit früheren Bevölkerungsstudien, die zeigten, dass höhere Lithiumwerte in der Umwelt, einschließlich des Trinkwassers, mit niedrigeren Demenzraten einhergehen.

Die neue Studie ging jedoch noch einen Schritt weiter, indem sie Lithium direkt in den Gehirnen von Menschen untersuchte, die nicht mit Lithium behandelt worden waren, und einen Bereich festlegte, der als normaler Wert gilt.

"Es stellt sich heraus, dass Lithium wie andere Nährstoffe ist, die wir aus der Umwelt aufnehmen, wie Eisen und Vitamin C", sagte Yankner. "Es ist das erste Mal, dass jemand gezeigt hat, dass Lithium auf einem natürlichen Niveau existiert, das biologisch sinnvoll ist, ohne dass es als Medikament verabreicht wird.

Dann gingen Yankner und Kollegen noch einen Schritt weiter. Sie wiesen bei Mäusen nach, dass Lithiummangel nicht nur mit der Alzheimer-Krankheit zusammenhängt, sondern sie sogar fördert.

Lithiumverlust verursacht eine Reihe von Alzheimer-bedingten Veränderungen

Die Forscher fanden heraus, dass die Fütterung gesunder Mäuse mit einer lithiumarmen Diät ihren Lithiumspiegel im Gehirn auf ein Niveau absinken ließ, das dem von Alzheimer-Patienten ähnelt. Dies schien den Alterungsprozess zu beschleunigen, was zu Entzündungen im Gehirn, zum Verlust synaptischer Verbindungen zwischen Neuronen und zum kognitiven Abbau führte.

In Alzheimer-Mausmodellen beschleunigte ein Lithiummangel die Bildung von Amyloid-Beta-Plaques und Strukturen, die neurofibrillären Knäueln ähneln, drastisch. Der Lithiummangel aktivierte auch die Entzündungszellen im Gehirn, die Mikroglia, und beeinträchtigte deren Fähigkeit, Amyloid abzubauen; er verursachte den Verlust von Synapsen, Axonen und neuronenschützendem Myelin und beschleunigte den kognitiven Abbau und den Gedächtnisverlust - alles Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit.

Die Mausexperimente zeigten außerdem, dass Lithium die Aktivität von Genen veränderte, von denen bekannt ist, dass sie das Alzheimer-Risiko erhöhen oder senken, darunter das bekannteste, APOE.

Die Wiederauffüllung des Lithiumspiegels durch die Gabe von Lithiumorotat in das Wasser der Mäuse machte die krankheitsbedingten Schäden rückgängig und stellte die Gedächtnisfunktion wieder her, selbst bei älteren Mäusen mit fortgeschrittener Krankheit. Insbesondere verhinderte die Aufrechterhaltung eines stabilen Lithiumspiegels im frühen Leben den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit - eine Erkenntnis, die bestätigt, dass Lithium den Krankheitsprozess fördert.

"Was mich an Lithium am meisten beeindruckt, ist die weitreichende Wirkung, die es auf die verschiedenen Erscheinungsformen von Alzheimer hat. So etwas habe ich in all den Jahren, in denen ich mich mit dieser Krankheit beschäftigt habe, noch nicht gesehen", sagte Yankner.

Ein vielversprechender Weg für die Alzheimer-Behandlung

Einige wenige klinische Versuche mit Lithium zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit haben eine gewisse Wirksamkeit gezeigt, aber die dabei verwendeten Lithiumverbindungen - wie das klinische Standardprodukt Lithiumcarbonat - können bei den hohen Dosen, die normalerweise in der Klinik verwendet werden, für alternde Menschen giftig sein.

Die neue Forschung erklärt, warum: Amyloid-Beta hat diese anderen Lithiumverbindungen abgeschirmt, bevor sie wirken konnten. Yankner und Kollegen fanden Lithiumorotat durch die Entwicklung einer Screening-Plattform, die eine Bibliothek von Verbindungen nach solchen durchsucht, die Amyloid-Beta umgehen könnten. Andere Forscher können diese Plattform nun nutzen, um nach weiteren Lithiumverbindungen zu suchen, die das Amyloid umgehen und noch wirksamer sein könnten.

"Eine der aufregendsten Erkenntnisse für uns war, dass es bei dieser extrem niedrigen Dosis tiefgreifende Auswirkungen gab", sagte Yankner.

Wenn sich die Ergebnisse in weiteren Studien bestätigen, könnte ein Lithium-Screening durch routinemäßige Bluttests eines Tages eine Möglichkeit bieten, Personen mit Alzheimer-Risiko zu identifizieren, die von einer Behandlung zur Verhinderung oder Verzögerung des Ausbruchs der Krankheit profitieren würden.

Die Untersuchung des Lithiumspiegels bei Menschen, die mit zunehmendem Alter resistent gegen Alzheimer sind, könnte den Wissenschaftlern helfen, einen Zielwert festzulegen, den sie den Patienten helfen könnten, aufrechtzuerhalten, um den Ausbruch der Krankheit zu verhindern, so Yankner.

Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Lithium zum Schutz vor Neurodegeneration beim Menschen noch nicht erwiesen ist, betont Yankner, dass Menschen Lithiumpräparate nicht auf eigene Faust einnehmen sollten. Er äußerte sich jedoch vorsichtig optimistisch, dass Lithiumorotat oder ein ähnlicher Wirkstoff in naher Zukunft in klinische Studien einfließen und letztlich die Geschichte der Alzheimer-Behandlung verändern könnte.

"Meine Hoffnung ist, dass Lithium etwas Grundlegenderes bewirkt als Anti-Amyloid- oder Anti-Tau-Therapien, indem es den kognitiven Verfall nicht nur mildert, sondern umkehrt und das Leben der Patienten verbessert", sagte er.