Le lithium pourrait-il expliquer - et traiter - la maladie d'Alzheimer ?

Les travaux, publiés le 6 août dans la revue Nature, montrent pour la première fois que le lithium est présent naturellement dans le cerveau, qu'il le protège de la neurodégénérescence et qu'il maintient le fonctionnement normal de tous les principaux types de cellules cérébrales. Ces résultats, qui sont le fruit de dix années de recherche, reposent sur une série d'expériences menées sur des souris et sur l'analyse de tissus cérébraux humains et d'échantillons de sang prélevés sur des individus à différents stades de leur santé cognitive.

Les scientifiques ont constaté que la perte de lithium dans le cerveau humain est l'un des premiers changements menant à la maladie d'Alzheimer, tandis que chez les souris, une déplétion similaire en lithium accélère la pathologie cérébrale et le déclin de la mémoire. L'équipe a également constaté que la réduction des niveaux de lithium était due à la liaison avec les plaques amyloïdes et à l'altération de l'absorption dans le cerveau. Dans une dernière série d'expériences, l'équipe a constaté qu'un nouveau composé de lithium qui évite la capture par les plaques amyloïdes rétablissait la mémoire chez les souris.

Les résultats unifient des observations faites depuis des décennies chez les patients, fournissant une nouvelle théorie de la maladie et une nouvelle stratégie pour le diagnostic précoce, la prévention et le traitement.

La maladie d'Alzheimer, qui touche environ 400 millions de personnes dans le monde, se caractérise par un ensemble d'anomalies cérébrales, telles que des amas de la protéine amyloïde bêta, des enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau et la perte d'une protéine protectrice appelée REST, mais ces anomalies n'ont jamais permis d'expliquer la totalité de la maladie. Par exemple, certaines personnes présentant de telles anomalies ne montrent aucun signe de déclin cognitif. Et les traitements récemment mis au point qui ciblent l'amyloïde bêta n'inversent généralement pas la perte de mémoire et ne réduisent que modestement le taux de déclin.

Il est également clair que les facteurs génétiques et environnementaux influent sur le risque d'Alzheimer, mais les scientifiques n'ont pas encore compris pourquoi certaines personnes présentant les mêmes facteurs de risque développent la maladie alors que d'autres ne le font pas.

Selon les auteurs de l'étude, le lithium pourrait être le chaînon manquant.

"L'idée qu'une carence en lithium puisse être une cause de la maladie d'Alzheimer est nouvelle et suggère une approche thérapeutique différente", a déclaré l'auteur principal, Bruce Yankner, professeur de génétique et de neurologie à l'Institut Blavatnik de l'HMS, qui, dans les années 1990, a été le premier à démontrer que la bêta-amyloïde était toxique.

L'étude suscite l'espoir que les chercheurs puissent un jour utiliser le lithium pour traiter la maladie dans son ensemble plutôt que de se concentrer sur une seule facette telle que la bêta-amyloïde ou la protéine tau, a-t-il ajouté.

L'une des principales découvertes de l'étude est que lorsque la bêta-amyloïde commence à former des dépôts aux premiers stades de la démence, tant chez l'homme que chez la souris, elle se lie au lithium, réduisant ainsi la fonction de ce dernier dans le cerveau. La baisse des niveaux de lithium affecte tous les principaux types de cellules cérébrales et, chez les souris, donne lieu à des changements récapitulant la maladie d'Alzheimer, y compris la perte de mémoire.

Les auteurs ont identifié une classe de composés de lithium qui peuvent échapper à la capture par l'amyloïde bêta. Le traitement des souris avec le composé le plus puissant contre l'amyloïde, appelé orotate de lithium, a inversé la pathologie de la maladie d'Alzheimer, empêché les lésions des cellules cérébrales et restauré la mémoire.

Bien que ces résultats doivent être confirmés chez l'homme par des essais cliniques, ils suggèrent que la mesure des niveaux de lithium pourrait aider à dépister les premiers stades de la maladie d'Alzheimer. En outre, les résultats soulignent l'importance de tester des composés de lithium évitant l'amyloïde à des fins de traitement ou de prévention.

Other lithium compounds are already used to treat bipolar disorder and major depressive disorder, but they are given at much higher concentrations that can be toxic, especially to older people. L'équipe de Yankner a découvert que l'orotate de lithium est efficace à un millième de cette dose - suffisamment pour imiter le niveau naturel de lithium dans le cerveau. Les souris traitées pendant presque toute leur vie d'adulte n'ont montré aucun signe de toxicité.

"Il faut être prudent lorsqu'on extrapole à partir de modèles murins, et on ne sait jamais tant qu'on ne l'a pas essayé dans le cadre d'un essai clinique contrôlé sur l'homme", a déclaré M. Yankner. "Mais jusqu'à présent, les résultats sont très encourageants.

L'épuisement du lithium est un signe précoce de la maladie d'Alzheimer

Mme Yankner s'est intéressée au lithium lorsqu'elle l'a utilisé pour étudier la protéine neuroprotectrice REST. Pour déterminer si le lithium est présent dans le cerveau humain et si ses niveaux changent au fur et à mesure que la neurodégénérescence se développe et progresse, il fallait toutefois avoir accès à du tissu cérébral, ce qui n'est généralement pas possible chez les personnes vivantes.

Le laboratoire s'est donc associé au Rush Memory and Aging Project de Chicago, qui dispose d'une banque de tissus cérébraux post-mortem donnés par des milliers de participants à des études portant sur l'ensemble du spectre de la santé et de la maladie cognitives.

Il était essentiel de disposer d'un tel éventail, car tenter d'étudier le cerveau aux derniers stades de la maladie d'Alzheimer, c'est comme regarder un champ de bataille après une guerre, a déclaré Yankner ; il y a beaucoup de dégâts et il est difficile de dire comment tout cela a commencé. Mais dans les premiers stades, "avant que le cerveau ne soit gravement endommagé, on peut obtenir des indices importants", a-t-il ajouté.

Dirigée par le premier auteur, Liviu Aron, chercheur associé principal au laboratoire Yankner, l'équipe a utilisé un type avancé de spectroscopie de masse pour mesurer les niveaux de traces d'environ 30 métaux différents dans le cerveau et le sang de personnes cognitivement saines, de personnes à un stade précoce de la démence appelé déficience cognitive légère, et de personnes atteintes d'une maladie d'Alzheimer à un stade avancé.

Le lithium est le seul métal dont les niveaux diffèrent sensiblement d'un groupe à l'autre et changent dès les premiers stades de la perte de mémoire. Ses niveaux étaient élevés chez les donneurs en bonne santé cognitive, mais ils diminuaient considérablement chez ceux qui souffraient d'une déficience légère ou d'une maladie d'Alzheimer à part entière.

L'équipe a reproduit ses résultats sur des échantillons provenant de plusieurs banques de cerveaux à travers le pays.

Cette observation s'inscrit dans la lignée d'études démographiques antérieures montrant que des niveaux plus élevés de lithium dans l'environnement, y compris dans l'eau potable, sont associés à des taux plus faibles de démence.

Mais la nouvelle étude est allée plus loin en observant directement le lithium dans le cerveau de personnes qui n'avaient pas reçu de lithium comme traitement, en établissant une fourchette qui constitue des niveaux normaux et en démontrant que le lithium joue un rôle essentiel dans la physiologie du cerveau.

"Il s'avère que le lithium est semblable à d'autres nutriments que nous recevons de l'environnement, tels que le fer et la vitamine C", a déclaré M. Yankner. "C'est la première fois que l'on montre que le lithium existe à un niveau naturel biologiquement significatif sans qu'il soit administré sous forme de médicament.

Yankner et ses collègues sont ensuite allés plus loin. Ils ont démontré chez la souris que l'appauvrissement en lithium n'est pas seulement lié à la maladie d'Alzheimer, mais qu'il en est le moteur.

La perte de lithium provoque toute une série de changements liés à la maladie d'Alzheimer

Les chercheurs ont constaté qu'en donnant à des souris saines un régime alimentaire pauvre en lithium, leur taux de lithium dans le cerveau tombait à un niveau similaire à celui des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Cela semble accélérer le processus de vieillissement, donnant lieu à une inflammation du cerveau, à une perte des connexions synaptiques entre les neurones et à un déclin cognitif.

Dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer, le lithium appauvri a considérablement accéléré la formation de plaques de bêta-amyloïde et de structures qui ressemblent à des enchevêtrements neurofibrillaires. La déplétion en lithium a également activé des cellules inflammatoires du cerveau appelées microglies, réduisant leur capacité à dégrader l'amyloïde ; elle a provoqué la perte de synapses, d'axones et de myéline protégeant les neurones ; et elle a accéléré le déclin cognitif et la perte de mémoire, qui sont tous des signes distinctifs de la maladie d'Alzheimer.

Les expériences sur les souris ont en outre révélé que le lithium modifiait l'activité de gènes connus pour augmenter ou réduire le risque de maladie d'Alzheimer, notamment le plus connu d'entre eux, l'APOE.

La reconstitution du lithium en donnant aux souris de l'orotate de lithium dans leur eau a permis d'inverser les dommages liés à la maladie et de restaurer la fonction de la mémoire, même chez les souris âgées à un stade avancé de la maladie. Notamment, le maintien de niveaux stables de lithium au début de la vie a permis de prévenir l'apparition de la maladie d'Alzheimer, ce qui confirme que le lithium alimente le processus de la maladie.

"Ce qui m'impressionne le plus à propos du lithium, c'est l'effet généralisé qu'il a sur les différentes manifestations de la maladie d'Alzheimer. Je n'ai jamais rien vu de tel au cours de mes années de travail sur cette maladie", a déclaré M. Yankner.

Une voie prometteuse pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

Quelques essais cliniques limités sur le lithium dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ont montré une certaine efficacité, mais les composés de lithium utilisés - tels que le carbonate de lithium, la norme clinique - peuvent être toxiques pour les personnes vieillissantes aux doses élevées normalement utilisées en clinique.

La nouvelle recherche explique pourquoi : L'amyloïde bêta séquestrait les autres composés du lithium avant qu'ils ne puissent agir. Yankner et ses collègues ont trouvé l'orotate de lithium en développant une plate-forme de criblage qui recherche dans une bibliothèque de composés ceux qui pourraient contourner la bêta-amyloïde. D'autres chercheurs peuvent désormais utiliser cette plate-forme pour rechercher d'autres composés de lithium capables de contourner l'amyloïde et qui pourraient être encore plus efficaces.

"L'une des découvertes les plus stimulantes pour nous a été l'existence d'effets profonds à cette dose extrêmement faible", a déclaré M. Yankner.

Si ces résultats sont reproduits dans d'autres études, les chercheurs affirment que le dépistage du lithium par des analyses sanguines de routine pourrait un jour permettre d'identifier les personnes présentant un risque d'Alzheimer qui bénéficieraient d'un traitement pour prévenir ou retarder l'apparition de la maladie.

L'étude des niveaux de lithium chez les personnes qui résistent à la maladie d'Alzheimer en vieillissant pourrait aider les scientifiques à établir un niveau cible qu'ils pourraient aider les patients à maintenir pour prévenir l'apparition de la maladie, a déclaré Yankner.

Comme il n'a pas encore été démontré que le lithium est sûr ou efficace pour protéger contre la neurodégénérescence chez l'homme, Yankner insiste sur le fait que les gens ne devraient pas prendre de composés de lithium de leur propre chef. Toutefois, il a exprimé un optimisme prudent quant à la possibilité que l'orotate de lithium ou un composé similaire fasse l'objet d'essais cliniques dans un avenir proche et puisse, à terme, changer l'histoire du traitement de la maladie d'Alzheimer.

"J'espère que le lithium aura un effet plus fondamental que les thérapies anti-amyloïdes ou anti-tau, qu'il ne se contentera pas d'atténuer le déclin cognitif, mais qu'il l'inversera et qu'il améliorera la vie des patients", a-t-il déclaré.