Poderá o lítio explicar - e tratar - a doença de Alzheimer?

O trabalho, publicado a 6 de agosto na revista Nature, mostra pela primeira vez que o lítio ocorre naturalmente no cérebro, protege-o da neurodegeneração e mantém a função normal de todos os principais tipos de células cerebrais. As descobertas - que levaram 10 anos a ser feitas - baseiam-se numa série de experiências em ratos e em análises de tecido cerebral humano e amostras de sangue de indivíduos em várias fases da saúde cognitiva.

Os cientistas descobriram que a perda de lítio no cérebro humano é uma das primeiras alterações que conduzem à doença de Alzheimer, ao passo que, nos ratos, uma depleção semelhante de lítio acelerou a patologia cerebral e o declínio da memória. A equipa descobriu ainda que os níveis reduzidos de lítio resultam da ligação às placas amilóides e da diminuição da absorção no cérebro. Num conjunto final de experiências, a equipa descobriu que um novo composto de lítio que evita a captura pelas placas amilóides restaurava a memória dos ratos.

Os resultados unificam observações de décadas em doentes, fornecendo uma nova teoria da doença e uma nova estratégia para o diagnóstico precoce, a prevenção e o tratamento.

Afectando cerca de 400 milhões de pessoas em todo o mundo, a doença de Alzheimer envolve uma série de anomalias cerebrais - tais como aglomerados da proteína amiloide beta, emaranhados neurofibrilares da proteína tau e perda de uma proteína protetora chamada REST - mas estas nunca explicaram a história completa da doença. Por exemplo, algumas pessoas com estas anomalias não apresentam sinais de declínio cognitivo. E os tratamentos recentemente desenvolvidos que têm como alvo a beta amiloide normalmente não revertem a perda de memória e apenas reduzem modestamente a taxa de declínio.

É também claro que os factores genéticos e ambientais afectam o risco de Alzheimer, mas os cientistas ainda não perceberam porque é que algumas pessoas com os mesmos factores de risco desenvolvem a doença e outras não.

O lítio, segundo os autores do estudo, pode ser um elo crítico em falta.

"A ideia de que a deficiência de lítio pode ser uma causa da doença de Alzheimer é nova e sugere uma abordagem terapêutica diferente", disse o autor sénior Bruce Yankner, professor de genética e neurologia no Instituto Blavatnik do HMS, que nos anos 90 foi o primeiro a demonstrar que a beta amiloide é tóxica.

O estudo suscita a esperança de que os investigadores possam, um dia, utilizar o lítio para tratar a doença na sua totalidade, em vez de se concentrarem numa única faceta, como a beta amiloide ou a tau, afirmou.

Uma das principais descobertas do estudo é que, à medida que a beta amiloide começa a formar depósitos nas fases iniciais da demência, tanto em humanos como em modelos de ratinhos, liga-se ao lítio, reduzindo a sua função no cérebro. Os níveis mais baixos de lítio afectam todos os principais tipos de células cerebrais e, nos ratos, dão origem a alterações que recapitulam a doença de Alzheimer, incluindo a perda de memória.

Os autores identificaram uma classe de compostos de lítio que podem evitar a captura pela beta amiloide. O tratamento de ratinhos com o composto mais potente que evita a amiloide, chamado orotato de lítio, inverteu a patologia da doença de Alzheimer, evitou danos nas células cerebrais e restaurou a memória.

Embora os resultados tenham de ser confirmados em seres humanos através de ensaios clínicos, sugerem que a medição dos níveis de lítio pode ajudar a detetar a doença de Alzheimer precoce. Além disso, os resultados apontam para a importância de testar compostos de lítio que evitem a amiloide para tratamento ou prevenção.

Outros compostos de lítio são já utilizados para tratar a perturbação bipolar e a perturbação depressiva major, mas são administrados em concentrações muito mais elevadas que podem ser tóxicas, especialmente para as pessoas idosas. A equipa de Yankner descobriu que o orotato de lítio é eficaz a uma milésima parte dessa dose - o suficiente para imitar o nível natural de lítio no cérebro. Os ratinhos tratados durante quase toda a sua vida adulta não mostraram qualquer indício de toxicidade.

"É preciso ter cuidado ao extrapolar a partir de modelos de ratinhos e nunca se sabe até se experimentar num ensaio clínico controlado em humanos", disse Yankner. "Mas até agora os resultados são muito encorajadores".

A depleção de lítio é um sinal precoce da doença de Alzheimer

Yankner começou a interessar-se pelo lítio quando o utilizou para estudar a proteína neuroprotectora REST. No entanto, para descobrir se o lítio se encontra no cérebro humano e se os seus níveis se alteram à medida que a neurodegeneração se desenvolve e progride, era necessário ter acesso a tecido cerebral, o que geralmente não é possível em pessoas vivas.

Por isso, o laboratório estabeleceu uma parceria com o Rush Memory and Aging Project, em Chicago, que possui um banco de tecido cerebral post-mortem doado por milhares de participantes em estudos sobre todo o espetro de saúde e doença cognitiva.

Ter essa variedade foi fundamental porque tentar estudar o cérebro nas fases finais da doença de Alzheimer é como olhar para um campo de batalha depois de uma guerra, disse Yankner; há muitos danos e é difícil dizer como tudo começou. Mas nas fases iniciais, "antes de o cérebro estar muito danificado, é possível obter pistas importantes", afirmou.

Sob a direção do primeiro autor Liviu Aron, investigador associado sénior do Laboratório Yankner, a equipa utilizou um tipo avançado de espetroscopia de massa para medir os níveis de vestígios de cerca de 30 metais diferentes no cérebro e no sangue de pessoas cognitivamente saudáveis, de pessoas numa fase inicial da demência, designada por défice cognitivo ligeiro, e de pessoas com Alzheimer avançado.

O lítio foi o único metal que apresentou níveis marcadamente diferentes entre os grupos e que se alterou nas fases iniciais da perda de memória. Os seus níveis eram elevados nos dadores cognitivamente saudáveis, mas muito reduzidos nos que apresentavam uma deficiência ligeira ou uma doença de Alzheimer completa.

A equipa replicou os seus resultados em amostras obtidas em vários bancos de cérebros de todo o país.

A observação está de acordo com estudos populacionais anteriores que mostram que níveis mais elevados de lítio no ambiente, incluindo na água potável, estão associados a taxas mais baixas de demência.

Mas o novo estudo foi mais longe, observando diretamente o lítio no cérebro de pessoas que não tinham recebido lítio como tratamento, estabelecendo um intervalo que constitui níveis normais e demonstrando que o lítio desempenha um papel essencial na fisiologia cerebral.

"O lítio é semelhante a outros nutrientes que obtemos do ambiente, como o ferro e a vitamina C", afirmou Yankner. "É a primeira vez que alguém demonstra que o lítio existe a um nível natural que é biologicamente significativo, sem o administrar como medicamento".

Em seguida, Yankner e seus colegas deram um passo adiante. Demonstraram em ratos que a depleção de lítio não está apenas ligada à doença de Alzheimer - ajuda a provocá-la.

A perda de lítio provoca uma série de alterações relacionadas com a doença de Alzheimer

Os investigadores descobriram que a alimentação de ratos saudáveis com uma dieta restrita em lítio fez baixar os níveis de lítio no cérebro para um nível semelhante ao dos doentes com doença de Alzheimer. Isto parece acelerar o processo de envelhecimento, dando origem a inflamação cerebral, perda de ligações sinápticas entre os neurónios e declínio cognitivo.

Em modelos de ratos com doença de Alzheimer, a depleção de lítio acelerou drasticamente a formação de placas de beta-amiloide e de estruturas que se assemelham a emaranhados neurofibrilares. A depleção de lítio também activou células inflamatórias no cérebro chamadas microglia, prejudicando a sua capacidade de degradar o amiloide; causou a perda de sinapses, axónios e mielina protetora dos neurónios; e acelerou o declínio cognitivo e a perda de memória - todas caraterísticas da doença de Alzheimer.

As experiências com ratos revelaram ainda que o lítio alterava a atividade de genes conhecidos por aumentar ou diminuir o risco de Alzheimer, incluindo o mais conhecido, o APOE.

A reposição de lítio através da administração de orotato de lítio na água dos ratinhos inverteu os danos relacionados com a doença e restaurou a função de memória, mesmo em ratinhos mais velhos com doença avançada. De forma notável, a manutenção de níveis estáveis de lítio no início da vida impediu o aparecimento da doença de Alzheimer - uma descoberta que confirmou que o lítio alimenta o processo da doença.

"O que mais me impressiona no lítio é o efeito generalizado que tem nas várias manifestações da doença de Alzheimer. Nunca vi nada assim em todos os meus anos de trabalho com esta doença", afirmou Yankner.

Uma via prometedora para o tratamento da doença de Alzheimer

Alguns ensaios clínicos limitados com lítio para o tratamento da doença de Alzheimer mostraram alguma eficácia, mas os compostos de lítio utilizados - como o padrão clínico, o carbonato de lítio - podem ser tóxicos para as pessoas idosas nas doses elevadas normalmente utilizadas na clínica.

A nova investigação explica porquê: A beta amiloide estava a sequestrar estes outros compostos de lítio antes de poderem atuar. Yankner e os seus colegas descobriram o orotato de lítio ao desenvolverem uma plataforma de rastreio que procura numa biblioteca de compostos aqueles que podem contornar a beta amiloide. Outros investigadores podem agora utilizar a plataforma para procurar outros compostos de lítio que evitem a amiloide e que possam ser ainda mais eficazes.

"Uma das descobertas mais estimulantes para nós foi o facto de haver efeitos profundos nesta dose extremamente baixa", disse Yankner.

Se forem reproduzidos em estudos posteriores, os investigadores afirmam que o rastreio do lítio através de análises sanguíneas de rotina pode um dia oferecer uma forma de identificar indivíduos em risco de Alzheimer que beneficiariam de tratamento para prevenir ou retardar o aparecimento da doença.

Estudar os níveis de lítio em pessoas que são resistentes à doença de Alzheimer à medida que envelhecem pode ajudar os cientistas a estabelecer um nível-alvo que poderia ajudar os pacientes a manter para evitar o aparecimento da doença, disse Yankner.

Uma vez que o lítio ainda não demonstrou ser seguro ou eficaz na proteção contra a neurodegeneração em humanos, Yankner sublinha que as pessoas não devem tomar compostos de lítio por conta própria. No entanto, o investigador mostrou-se cautelosamente otimista quanto à possibilidade de o orotato de lítio ou um composto semelhante avançar para ensaios clínicos num futuro próximo e mudar a história do tratamento da doença de Alzheimer.

"A minha esperança é que o lítio faça algo mais fundamental do que as terapias anti-amiloide ou anti-tau, não só atenuando, mas invertendo o declínio cognitivo e melhorando a vida dos doentes", afirmou.