Usare i batteri per introdurre i virus nei tumori
La piattaforma bioingegnerizzata consente a un virus che uccide il cancro di eludere il sistema immunitario del paziente, impedendogli di diffondersi nell'organismo.
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I ricercatori della Columbia Engineering hanno realizzato una terapia antitumorale che fa lavorare in squadra batteri e virus. In uno studio pubblicato su Nature Biomedical Engineering, il Synthetic Biological Systems Lab mostra come il loro sistema nasconda un virus all'interno di un batterio che cerca i tumori, lo faccia passare di nascosto dal sistema immunitario e lo scateni all'interno dei tumori cancerosi.
In questa immagine microscopica, il grigio indica le cellule del cancro polmonare a piccole cellule, il magenta mostra le Salmonelle che sono entrate nelle cellule tumorali e il ciano rivela la diffusione del virus in un modello circolare dal centro della coltura.
Danino Lab
La nuova piattaforma combina la tendenza del batterio a trovare e attaccare i tumori con la naturale preferenza del virus a infettare e uccidere le cellule cancerose. Tal Danino, professore associato di ingegneria biomedica alla Columbia Engineering, ha guidato il team nella creazione del sistema, chiamato CAPPSID (acronimo di Coordinated Activity of Prokaryote and Picornavirus for Safe Intracellular Delivery). Charles M. Rice, esperto di virologia della Rockefeller University, ha collaborato con il team della Columbia.
"Il nostro obiettivo è stato quello di migliorare la terapia batterica contro il cancro, consentendo ai batteri di veicolare e attivare un virus terapeutico direttamente all'interno delle cellule tumorali, e allo stesso tempo di progettare misure di salvaguardia per limitare la diffusione del virus al di fuori del tumore", spiega il coautore Jonathan Pabón, candidato al dottorato di ricerca presso la Columbia.
I ricercatori ritengono che questa tecnologia - convalidata nei topi - rappresenti il primo esempio di cooperazione direttamente ingegnerizzata tra batteri e virus che colpiscono il cancro.
L'approccio combina l'istinto dei batteri di individuare i tumori con la capacità dei virus di infettare e uccidere le cellule tumorali. "Collegando l'ingegneria batterica con la virologia sintetica, il nostro obiettivo è quello di aprire una strada verso terapie multi-organismo che possono ottenere molto di più di quanto un singolo microbo potrebbe ottenere da solo", afferma Zakary S. Singer, autore co-leader ed ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Tal Danino.
"Questa è probabilmente la nostra piattaforma tecnicamente più avanzata e innovativa", afferma Danino, che è anche affiliato all'Herbert Irving Comprehensive Cancer Center della Columbia University Irving Medical Center e al Data Science Institute della Columbia.
Superare il sistema immunitario
Uno dei maggiori ostacoli alla terapia con virus oncolitici è il sistema di difesa dell'organismo. Se un paziente possiede anticorpi contro il virus, derivanti da una precedente infezione o vaccinazione, questi anticorpi possono neutralizzarlo prima che raggiunga il tumore. Il team della Columbia ha aggirato il problema inserendo il virus all'interno di batteri che cercano il tumore.
"I batteri agiscono come un mantello dell'invisibilità, nascondendo il virus agli anticorpi circolanti e trasportandolo dove è necessario", spiega Singer.
Pabón afferma che questa strategia è particolarmente importante per i virus a cui le persone sono già esposte nella vita quotidiana.
"Il nostro sistema dimostra che i batteri possono potenzialmente essere usati per lanciare un virus oncolitico per trattare i tumori solidi in pazienti che hanno sviluppato l'immunità a questi virus".
Puntare sul tumore
La metà batterica del sistema è Salmonella typhimurium, una specie che migra naturalmente nell'ambiente povero di ossigeno e ricco di nutrienti all'interno dei tumori. Una volta lì, i batteri invadono le cellule tumorali e rilasciano il virus direttamente all'interno del tumore.
"Abbiamo programmato i batteri in modo che agissero come un cavallo di Troia, trasportando l'RNA virale all'interno del tumore, per poi lisciarsi direttamente all'interno delle cellule tumorali e rilasciare il genoma virale, che potrebbe quindi diffondersi tra le cellule tumorali", spiega Singer.
Sfruttando l'istinto tumorale dei batteri e la capacità del virus di replicarsi all'interno delle cellule tumorali, i ricercatori hanno creato un sistema di somministrazione in grado di penetrare nel tumore e di diffondersi all'interno di esso, una sfida che ha limitato gli approcci basati su batteri e virus.
Salvaguardia contro le infezioni spontanee
Un problema fondamentale per qualsiasi terapia con virus vivi è il controllo della sua diffusione oltre il tumore. Il sistema del team ha risolto questo problema con un trucco molecolare: assicurarsi che il virus non possa diffondersi senza una molecola che può ottenere solo dai batteri. Poiché i batteri rimangono nel tumore, questo componente vitale (chiamato proteasi) non è disponibile in nessun'altra parte del corpo.
"Le particelle virali diffondibili potrebbero formarsi solo in prossimità dei batteri, che sono necessari per fornire macchinari speciali essenziali per la maturazione virale nel virus ingegnerizzato, fornendo una dipendenza sintetica tra i microbi", dice Singer. Questa salvaguardia aggiunge un secondo livello di controllo: anche se il virus sfugge al tumore, non si diffonderà nei tessuti sani.
"Sistemi come questi, specificamente orientati a migliorare la sicurezza di queste terapie viventi, saranno essenziali per tradurre questi progressi in clinica", afferma Singer.
Ulteriori ricerche e applicazioni cliniche
Questa pubblicazione segna un passo significativo verso la disponibilità di questo tipo di sistema batterio-virus per future applicazioni cliniche.
"Come medico-scienziato, il mio obiettivo è portare i farmaci viventi in clinica", afferma Pabón. "Attualmente sono in corso sforzi di traduzione clinica per portare la nostra tecnologia fuori dal laboratorio".
Danino, Rice, Singer e Pabón hanno depositato una domanda di brevetto (WO2024254419A2) presso l'Ufficio brevetti e marchi degli Stati Uniti in relazione a questo lavoro.
In prospettiva, il team sta testando l'approccio in una gamma più ampia di tumori, utilizzando diversi tipi di tumore, modelli di topo, virus e payload, con l'obiettivo di sviluppare un "kit di strumenti" di terapie virali in grado di rilevare e rispondere a condizioni specifiche all'interno di una cellula. Si sta anche valutando come questo sistema possa essere combinato con ceppi di batteri che hanno già dimostrato la loro sicurezza negli studi clinici.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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