Bakterien nutzen, um Viren in Tumore einzuschleusen
Die biotechnologisch hergestellte Plattform ermöglicht es einem krebszerstörenden Virus, dem Immunsystem des Patienten zu entgehen - und verhindert, dass es sich im Körper ausbreitet.
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Forscher von Columbia Engineering haben eine Krebstherapie entwickelt, bei der Bakterien und Viren als Team zusammenarbeiten. In einer in Nature Biomedical Engineering veröffentlichten Studie zeigt das Synthetic Biological Systems Lab, wie ihr System ein Virus in einem tumorsuchenden Bakterium versteckt, es am Immunsystem vorbeischmuggelt und es in Krebstumoren freisetzt.
In diesem mikroskopischen Bild zeigt Grau kleinzellige Lungenkrebszellen, Magenta zeigt Salmonellen, die in die Krebszellen eingedrungen sind, und Zyan zeigt das Virus, das sich kreisförmig vom Zentrum der Kultur ausbreitet.
Danino Lab
Die neue Plattform kombiniert die Neigung des Bakteriums, Tumore zu finden und anzugreifen, mit der natürlichen Vorliebe des Virus, Krebszellen zu infizieren und abzutöten. Tal Danino, außerordentlicher Professor für biomedizinische Technik an der Columbia Engineering University, leitete das Team bei der Entwicklung des CAPPSID genannten Systems (kurz für Coordinated Activity of Prokaryote and Picornavirus for Safe Intracellular Delivery). Charles M. Rice, ein Experte für Virologie an der Rockefeller University, arbeitete mit dem Columbia-Team zusammen.
"Unser Ziel war es, die bakterielle Krebstherapie zu verbessern, indem wir die Bakterien in die Lage versetzten, ein therapeutisches Virus direkt in die Tumorzellen einzuschleusen und zu aktivieren, während wir gleichzeitig Sicherheitsvorkehrungen entwickelten, um die Ausbreitung des Virus außerhalb des Tumors zu begrenzen", sagt Jonathan Pabón, MD/PhD-Kandidat an der Columbia University und Mitautor der Studie.
Die Forscher sind der Ansicht, dass diese Technologie - die an Mäusen validiert wurde - das erste Beispiel für eine direkt hergestellte Zusammenarbeit zwischen Bakterien und gegen Krebs gerichteten Viren darstellt.
Der Ansatz kombiniert den bakteriellen Instinkt für das Aufspüren von Tumoren mit der Fähigkeit von Viren, Krebszellen zu infizieren und abzutöten. "Unser Ziel ist es, durch die Verbindung von Bakterientechnik und synthetischer Virologie einen Weg zu Multiorganismustherapien zu eröffnen, die weit mehr leisten können als jede einzelne Mikrobe allein", sagt Zakary S. Singer, einer der Hauptautoren und ehemaliger Postdoktorand im Labor von Tal Danino.
"Dies ist wahrscheinlich unsere technisch fortschrittlichste und neuartigste Plattform", sagt Danino, der auch mit dem Herbert Irving Comprehensive Cancer Center am Irving Medical Center der Columbia University und dem Data Science Institute der Columbia University verbunden ist.
Am Immunsystem vorbeischleichen
Eine der größten Hürden bei der Therapie mit onkolytischen Viren ist das körpereigene Abwehrsystem. Wenn ein Patient Antikörper gegen das Virus hat - von einer früheren Infektion oder Impfung - können diese Antikörper das Virus neutralisieren, bevor es den Tumor erreicht. Das Columbia-Team umging dieses Problem, indem es das Virus in tumorsuchende Bakterien einschleuste.
"Die Bakterien wirken wie ein Tarnmantel, der das Virus vor den zirkulierenden Antikörpern verbirgt und es dorthin bringt, wo es gebraucht wird", sagt Singer.
Laut Pabón ist diese Strategie besonders wichtig für Viren, denen Menschen bereits im täglichen Leben ausgesetzt sind.
"Unser System zeigt, dass Bakterien potenziell genutzt werden können, um ein onkolytisches Virus zur Behandlung von soliden Tumoren bei Patienten einzusetzen, die eine Immunität gegen diese Viren entwickelt haben", erklärt er.
Den Tumor im Visier
Bei der bakteriellen Hälfte des Systems handelt es sich um Salmonella typhimurium, eine Spezies, die von Natur aus in die sauerstoffarme, nährstoffreiche Umgebung von Tumoren einwandert. Dort angekommen, dringen die Bakterien in die Krebszellen ein und setzen das Virus direkt im Tumorinneren frei.
"Wir haben die Bakterien so programmiert, dass sie als trojanisches Pferd fungieren, indem sie die virale RNA in den Tumor einschleusen und sich dann direkt im Inneren der Krebszellen lysieren, um das virale Genom freizusetzen, das sich dann zwischen den Krebszellen ausbreiten kann", sagt Singer.
Indem sie den Instinkt der Bakterien, in den Tumor einzudringen, und die Fähigkeit des Virus, sich in den Krebszellen zu vermehren, ausnutzten, schufen die Forscher ein Verabreichungssystem, das in den Tumor eindringen und sich dort ausbreiten kann - eine Herausforderung, die sowohl bakterielle als auch reine Virusansätze eingeschränkt hat.
Schutz vor unkontrollierten Infektionen
Ein Hauptproblem bei jeder Therapie mit lebenden Viren ist die Kontrolle ihrer Ausbreitung über den Tumor hinaus. Das System des Teams löste dieses Problem mit einem molekularen Trick: Es stellte sicher, dass sich das Virus ohne ein Molekül, das es nur von den Bakterien erhalten kann, nicht ausbreiten kann. Da die Bakterien im Tumor verbleiben, ist diese lebenswichtige Komponente (eine so genannte Protease) nirgendwo sonst im Körper verfügbar.
"Ausbreitungsfähige Viruspartikel könnten sich nur in der Nähe von Bakterien bilden, die benötigt werden, um eine spezielle Maschinerie bereitzustellen, die für die virale Reifung des manipulierten Virus unerlässlich ist, wodurch eine synthetische Abhängigkeit zwischen Mikroben entsteht", sagt Singer. Dieser Schutz fügt eine zweite Ebene der Kontrolle hinzu: Selbst wenn das Virus aus dem Tumor entkommt, kann es sich nicht im gesunden Gewebe ausbreiten.
"Systeme wie diese, die speziell darauf ausgerichtet sind, die Sicherheit dieser lebenden Therapien zu erhöhen, werden für die Umsetzung dieser Fortschritte in die Klinik von entscheidender Bedeutung sein", so Singer.
Weitere Forschung und klinische Anwendungen
Diese Veröffentlichung ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg, diese Art von Bakterien-Virus-Systemen für künftige klinische Anwendungen verfügbar zu machen.
"Als Arzt und Wissenschaftler ist es mein Ziel, lebende Medikamente in die Klinik zu bringen", sagt Pabón. "Derzeit laufen Bemühungen zur klinischen Umsetzung, um unsere Technologie aus dem Labor heraus zu übertragen."
Danino, Rice, Singer und Pabón haben im Zusammenhang mit dieser Arbeit eine Patentanmeldung (WO2024254419A2) beim US-Patent- und Markenamt eingereicht.
Für die Zukunft testet das Team den Ansatz bei einer breiteren Palette von Krebsarten unter Verwendung verschiedener Tumortypen, Mausmodelle, Viren und Nutzlasten mit dem Ziel, ein "Toolkit" viraler Therapien zu entwickeln, die spezifische Bedingungen innerhalb einer Zelle erkennen und darauf reagieren können. Sie untersuchen auch, wie dieses System mit Bakterienstämmen kombiniert werden kann, die in klinischen Versuchen bereits ihre Sicherheit bewiesen haben.
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