Utilização de bactérias para introduzir vírus em tumores
A plataforma de bioengenharia permite que um vírus que mata o cancro escape ao sistema imunitário do doente - e impede-o de se espalhar pelo corpo.
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Os investigadores da Columbia Engineering criaram uma terapia contra o cancro que faz com que as bactérias e os vírus trabalhem em equipa. Num estudo publicado na revista Nature Biomedical Engineering, o Laboratório de Sistemas Biológicos Sintéticos mostra como o seu sistema esconde um vírus no interior de uma bactéria que procura tumores, passa clandestinamente pelo sistema imunitário e liberta-o no interior de tumores cancerígenos.
Nesta imagem microscópica, o cinzento indica células de cancro do pulmão de pequenas células, o magenta mostra Salmonella que entrou nas células cancerígenas e o ciano revela o vírus a espalhar-se num padrão circular a partir do centro da cultura.
Danino Lab
A nova plataforma combina a tendência da bactéria para encontrar e atacar tumores com a preferência natural do vírus para infetar e matar células cancerosas. Tal Danino, professor associado de engenharia biomédica na Columbia Engineering, liderou os esforços da equipa para criar o sistema, que se chama CAPPSID (abreviatura de Coordinated Activity of Prokaryote and Picornavirus for Safe Intracellular Delivery). Charles M. Rice, especialista em virologia da Universidade Rockefeller, colaborou com a equipa de Columbia.
"O nosso objetivo é melhorar a terapia bacteriana do cancro, permitindo que as bactérias libertem e activem um vírus terapêutico diretamente no interior das células tumorais, ao mesmo tempo que criam salvaguardas para limitar a propagação do vírus fora do tumor", afirma o coautor Jonathan Pabón, candidato a MD/PhD na Columbia.
Os investigadores acreditam que esta tecnologia - validada em ratos - representa o primeiro exemplo de cooperação direta entre bactérias e vírus que visam o cancro.
A abordagem combina o instinto da bactéria de se aproximar dos tumores com a capacidade do vírus de infetar e matar as células cancerígenas. "Ao fazer a ponte entre a engenharia bacteriana e a virologia sintética, o nosso objetivo é abrir um caminho para terapias multi-organismos que podem realizar muito mais do que qualquer micróbio poderia realizar sozinho", diz Zakary S. Singer, um dos autores principais e antigo investigador de pós-doutoramento no laboratório de Tal Danino.
"Esta é provavelmente a nossa plataforma tecnicamente mais avançada e inovadora até à data", afirma Danino, que também está associado ao Herbert Irving Comprehensive Cancer Center do Irving Medical Center da Universidade de Columbia e ao Data Science Institute de Columbia.
Passar despercebido pelo sistema imunitário
Um dos maiores obstáculos à terapia com vírus oncolíticos é o sistema de defesa do próprio corpo. Se o paciente tiver anticorpos contra o vírus - de uma infeção anterior ou vacinação - esses anticorpos podem neutralizá-lo antes que ele atinja o tumor. A equipa da Columbia contornou esse problema colocando o vírus dentro de bactérias que procuram o tumor.
"As bactérias actuam como um manto de invisibilidade, escondendo o vírus dos anticorpos em circulação e transportando-o para onde é necessário", diz Singer.
Pabón diz que esta estratégia é especialmente importante para os vírus a que as pessoas já estão expostas na vida quotidiana.
"O nosso sistema demonstra que as bactérias podem ser potencialmente utilizadas para lançar um vírus oncolítico para tratar tumores sólidos em doentes que desenvolveram imunidade a estes vírus", afirma.
Visando o tumor
O meio bacteriano do sistema é a Salmonella typhimurium, uma espécie que migra naturalmente para o ambiente de baixo oxigénio e rico em nutrientes no interior dos tumores. Uma vez lá, as bactérias invadem as células cancerígenas e libertam o vírus diretamente no interior do tumor.
"Programámos as bactérias para actuarem como um cavalo de Troia, transportando o ARN viral para o interior dos tumores e, em seguida, para se lisarem diretamente no interior das células cancerígenas e libertarem o genoma viral, que pode depois espalhar-se entre as células cancerígenas", afirma Singer.
Explorando os instintos da bactéria de se dirigir aos tumores e a capacidade do vírus de se replicar no interior das células cancerígenas, os investigadores criaram um sistema de entrega que pode penetrar no tumor e espalhar-se por ele - um desafio que tem limitado as abordagens baseadas apenas em bactérias e vírus.
Proteção contra infecções descontroladas
Uma das principais preocupações de qualquer terapia com vírus vivos é o controlo da sua propagação para além do tumor. O sistema da equipa resolveu esse problema com um truque molecular: garantir que o vírus não se podia espalhar sem uma molécula que só pode obter das bactérias. Uma vez que as bactérias permanecem no tumor, este componente vital (chamado protease) não está disponível em mais nenhum local do corpo.
"As partículas virais que se podem propagar só se podem formar nas proximidades das bactérias, que são necessárias para fornecer maquinaria especial essencial para a maturação viral no vírus projetado, proporcionando uma dependência sintética entre micróbios", diz Singer. Esta salvaguarda acrescenta uma segunda camada de controlo: mesmo que o vírus escape do tumor, não se espalhará nos tecidos saudáveis.
"São sistemas como estes - especificamente orientados para aumentar a segurança destas terapias vivas - que serão essenciais para traduzir estes avanços para a clínica", afirma Singer.
Mais investigação e aplicações clínicas
Esta publicação marca um passo significativo no sentido de tornar este tipo de sistema bactéria-vírus disponível para futuras aplicações clínicas.
"Como médico-cientista, o meu objetivo é levar medicamentos vivos para a clínica", afirma Pabón. "Atualmente, estão a ser envidados esforços no sentido de traduzir a nossa tecnologia para fora do laboratório."
Danino, Rice, Singer e Pabón apresentaram um pedido de patente (WO2024254419A2) ao Gabinete de Patentes e Marcas dos EUA relacionado com este trabalho.
Para o futuro, a equipa está a testar a abordagem numa gama mais vasta de cancros, utilizando diferentes tipos de tumores, modelos de ratinhos, vírus e cargas úteis, com vista a desenvolver um "conjunto de ferramentas" de terapias virais que possam detetar e responder a condições específicas no interior de uma célula. Estão também a avaliar a forma como este sistema pode ser combinado com estirpes de bactérias que já demonstraram segurança em ensaios clínicos.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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