Nuevos organoides hepáticos derivados de células madre humanas
La suplementación con ácidos biliares da lugar a racimos parecidos al tejido hepático
Investigadores japoneses informan de que la adición al medio de cultivo de ácidos biliares como agonistas del receptor X farnesoide favoreció el crecimiento y desarrollo de organoides hepáticos únicos derivados de células madre. Estos organoides hepáticos tridimensionales eran capaces de proliferar de forma sostenida a largo plazo y conservar características similares a las de los hepatocitos. Sus hallazgos podrían impulsar futuras investigaciones sobre enfermedades hepáticas crónicas y dar lugar a nuevos enfoques terapéuticos para tratarlas.
La señalización del ácido biliar-FXR facilita el mantenimiento a largo plazo de las características hepáticas en organoides humanos derivados de iPSC.
Shimizu et al. (2025) | Cell Reports
El hígado desempeña un papel fundamental en la desintoxicación de las sustancias químicas presentes en la sangre, favorece la digestión y regula procesos metabólicos clave. Los hepatocitos (células parenquimatosas del hígado) desempeñan un papel fundamental en las funciones únicas y diversas del hígado. Los recientes avances en biotecnología y prácticas de cultivo celular han permitido desarrollar células similares a los hepatocitos a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas.
En la actualidad, estas células similares a hepatocitos derivadas de iPSCs (iPS-Heps) se utilizan ampliamente para el cribado de fármacos, el modelado de enfermedades y la medicina regenerativa. Sin embargo, sus características hepáticas alteradas y su escasa proliferación a largo plazo limitan su uso en la investigación de enfermedades hepáticas. Para abordar estas limitaciones, científicos del Instituto de Ciencias de Tokio (Science Tokyo), Japón, en colaboración con el Instituto Metropolitano de Ciencias Médicas de Tokio y la Universidad Juntendo, han desarrollado nuevos organoides hepáticos tridimensionales (3D) en un estudio pionero.
El equipo de investigación estaba formado por el profesor Sei Kakinuma, del Departamento de Ciencias Clínicas y Diagnósticas de Laboratorio, el profesor Yasuhiro Asahina, el profesor adjunto Masato Miyoshi y el investigador de proyectos Taro Shimizu, del Departamento de Gastroenterología y Hepatología de Science Tokyo (Japón).
Asahina explica la necesidad de nuevos organoides hepáticos: "Muchos aspectos de los mecanismos subyacentes de la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular siguen sin estar claros. Para investigar estas enfermedades se necesitan sistemas basados en hepatocitos humanos. Sin embargo, ha sido difícil mantener las características de los hepatocitos y propagar las células en cultivos in vitro a largo plazo. Esta limitación afecta significativamente a la modelización de enfermedades hepáticas crónicas, que requieren observación a largo plazo".
En su estudio, los investigadores desarrollaron inicialmente cultivos bidimensionales de células iPS-Hep a partir de iPSC humanas. Posteriormente, las iPS-Hep se incrustaron en una membrana basal solubilizada para crear cultivos tridimensionales. Para favorecer el crecimiento y la proliferación de los organoides hepáticos tridimensionales, establecieron además un nuevo medio de cultivo, denominado medio de organoides hepáticos derivados de iPSC humanas (iHO), que contenía ácidos biliares además de otros factores de crecimiento.
Sorprendentemente, los organoides hepáticos cultivados con el medio iHO presentaban una morfología estructural única, similar a la de la uva, y una tasa de proliferación más elevada. Por otra parte, los organoides cultivados en ausencia de ácidos biliares formaron predominantemente estructuras esféricas y quísticas. En particular, los organoides hepáticos derivados de iPSC pudieron mantenerse en cultivo durante más de tres meses, conservando sus características hepatocíticas.
Tras el desarrollo de organoides hepáticos tridimensionales, los científicos se centraron en determinar las características hepáticas intrínsecas. Mediante análisis exhaustivos de los perfiles de expresión génica, revelaron un perfil de expresión génica distinto que se asemejaba mucho al de los hepatocitos fetales en los organoides hepáticos derivados de iPSC.
Además, los resultados del análisis avanzado de secuenciación génica indicaron el papel de la señalización del receptor X farnesoide (FXR) en la expresión sostenida de las características similares a los hepatocitos observadas en los organoides. Para confirmar el impacto de la señalización de FXR, los investigadores añadieron inhibidores de FXR al medio de cultivo. La adición de inhibidores del FXR redujo significativamente el número de organoides similares a uvas en el cultivo.
Inspirado por sus hallazgos, el equipo de investigación dio un paso más y estableció con éxito un modelo de infección por el virus de la hepatitis C en los organoides. "Los organoides hepáticos desarrollados en nuestro estudio tienen la capacidad de soportar la replicación de virus de la hepatitis, lo que indica su amplio potencial de aplicación para dilucidar la fisiopatología de las enfermedades hepáticas crónicas, un área difícil de estudiar hasta ahora", comenta Kakinuma.
El desarrollo de organoides hepáticos derivados de células madre por investigadores de Science Tokyo señala el comienzo de una nueva era para la investigación futura de las enfermedades hepáticas y podría dar lugar a nuevas estrategias terapéuticas".
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Publicación original
Taro Shimizu, Masato Miyoshi, Sei Kakinuma, Jun Tsuchiya, Daisuke Yamane, Keiya Watakabe, Tomohiro Mochida, Kento Inada, Kaho Yamada, Kotomi Shinozaki, Ayako Sato, Shun Kaneko, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Mina Nakagawa, Mamoru Watanabe, Yasuhiro Asahina, Ryuichi Okamoto; "Bile acid-FXR signaling facilitates the long-term maintenance of hepatic characteristics in human iPSC-derived organoids"; Cell Reports, Volume 44
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