Ritmo ultrarrápido en el cerebro: nuevos conocimientos sobre el transporte de calcio y el procesamiento de señales
Investigadores de la Universidad de Friburgo, junto con otros colaboradores, han descubierto el mecanismo del transporte ultrarrápido por bombas de calcio en células nerviosas. Estas bombas, complejos de proteínas PMCA2 y neuroplastina, funcionan a más de 5.000 ciclos por segundo y terminan las señales de calcio en milisegundos, 100 veces más rápido de lo conocido hasta ahora. Desempeñan un papel crucial en el procesamiento rápido de la información en el cerebro. Los hallazgos abren nuevas perspectivas para la comprensión de las enfermedades neurológicas y posibles enfoques terapéuticos - dirigidos, por ejemplo, a la sordera hereditaria.
Para el funcionamiento rápido del cerebro: La imagen muestra la estructura tridimensional de una bomba de calcio que funciona a velocidades de más de 5.000 por segundo. El sitio de unión a lípidos se amplía en la parte inferior derecha, la terminación rápida de una señal de calcio por la actividad de la bomba se muestra en la parte superior derecha.
Prof. Dr. Bernd Fakler
Pensamos, oímos o nos movemos: todos estos procesos se basan en las señales eléctricas de nuestras células nerviosas. Se desencadenan gracias a la interacción exquisitamente precisa de iones como el calcio. Pero tan importante como el calcio es para la transmisión de señales: su cantidad debe mantenerse a un nivel mínimo dentro de las células. Un nivel desequilibrado de calcio puede perturbar las funciones celulares y, a largo plazo, favorecer enfermedades, incluida la sordera hereditaria. Por ello, la rápida eliminación del calcio mediante bombas es crucial y debe producirse después de cada señal. De esta tarea se encargan complejos formados por una subunidad de la adenosintrifosfatasa (ATPasa) de calcio de la membrana plasmática y una proteína neuroplastina, las llamadas bombas de calcio de la membrana plasmática.
Experimentos de fisiología celular dirigidos por el Prof. Dr. Bernd Fakler, Director del Instituto de Fisiología de la Universidad de Friburgo y miembro de los Grupos de Excelencia CIBSS - Centro de Estudios Integrativos de Señalización Biológica y BIOSS - Centro de Estudios de Señalización Biológica, demuestran que estas bombas funcionan a velocidades de transporte más de 100 veces superiores a las supuestas hasta ahora. Al bombear iones de calcio fuera de las células a más de 5.000 ciclos por segundo, las bombas de calcio activas de la membrana celular, que consumen ATP, pueden reducir las concentraciones intracelulares de calcio de 10 micromolar a menos de 0,1 micromolar en tan sólo unos milisegundos.
"Nuestros dos estudios demuestran: los complejos de bombas de la membrana celular eliminan los iones de calcio de las células nerviosas a velocidades de transporte de más de 5.000 ciclos por segundo, 100 veces más rápido de lo que se conocía hasta ahora. También hemos identificado el mecanismo clave de este bombeo rápido, fundamental para el procesamiento de información en milisegundos en nuestro cerebro. En conjunto, los resultados amplían los conocimientos sobre el procesamiento de señales en el cerebro y abren nuevas vías para el desarrollo de fármacos, por ejemplo contra la sordera hereditaria", afirma el Prof. Dr. Bernd Fakler.
A modo de comparación: las ATPasas de calcio de las membranas intracelulares trabajan con tasas de recambio de sólo unas decenas de ciclos por segundo. Para sus experimentos funcionales, el equipo utilizó canales de potasio activados por calcio como sensores ultrarrápidos, visualizando cambios en la concentración de calcio en el rango de los milisegundos. Junto con la determinación de las densidades de los complejos de las bombas en las membranas celulares mediante microscopía electrónica (unos 55 complejos por micrómetro cuadrado), los investigadores pudieron calcular la velocidad de transporte de las bombas. Este cálculo se llevó a cabo en colaboración con el grupo del Prof. Dr. Heiko Rieger de la Universidad del Sarre. Los resultados se publicaron el 20 de agosto de 2025 en Nature Communications.
El lípido de membrana, factor clave del transporte rápido
¿Cómo son posibles velocidades de transporte tan elevadas? El principio molecular que subyace a este funcionamiento ultrarrápido ha sido aclarado por fisiólogos de Friburgo, en particular por el Dr. Uwe Schulte, del Instituto de Fisiología, en colaboración con el Instituto Max Planck de Fisiología Molecular, bajo la dirección del Prof. Dr. Stefan Raunser. Este estudio se publicará en Nature. Los científicos realizaron análisis de criomicroscopía electrónica de alta resolución espacial (2,8-3,6 Å) de las bombas PMCA2-neuroplastina en ocho estados funcionales del ciclo de transporte. Estos estudios muestran: las bombas de calcio interactúan con el lípido de membrana PtdIns(4,5)P2. Su unión promueve pasos clave del ciclo de transporte, como la rápida unión y liberación de iones de calcio, permitiendo así el bombeo a una velocidad excepcionalmente alta. Sin esta interacción lipídica, el transporte se ralentiza drásticamente, como demuestran las alteraciones de la estructura de la bomba por mutaciones causantes de enfermedades. Sorprendentemente, los investigadores también descubrieron que la actividad de bombeo rápido de los complejos PMCA2-neuroplastina se ve fuertemente inhibida por el thapsigargin, un conocido inhibidor de las bombas de calcio intracelulares, basado en su perturbación de la unión de PtdIns(4,5)P2 a su sitio dentro de la subunidad PMCA.
Importancia para el cerebro y la medicina
El conocimiento de la estructura tridimensional de los complejos de las bombas y de la regulación de la actividad de transporte dependiente de los lípidos podría proporcionar nuevas dianas farmacológicas para el control específico de las vías de señalización del calcio.
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Publicación original
Cristina E. Constantin, Barbara Schmidt, Yvonne Schwarz, Harumi Harada, Astrid Kollewe, Catrin S. Müller, Sebastian Henrich, Botond Gaal, Akos Kulik, Dieter Bruns, Uwe Schulte, Heiko Rieger, Bernd Fakler; "Ca2+-pumping by PMCA-neuroplastin complexes operates in the kiloHertz-range"; Nature Communications, Volume 16, 2025-8-20
Deivanayagabarathy Vinayagam, Oleg Sitsel, Uwe Schulte, Cristina E. Constantin, Wout Oosterheert, Daniel Prumbaum, Gerd Zolles, Bernd Fakler, Stefan Raunser; "Molecular mechanism of ultrafast transport by plasma membrane Ca2+-ATPases"; Nature, 2025-8-20
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