Lost in translation: descubierta una nueva vulnerabilidad del cerebro que envejece
Un equipo internacional de investigación descubrió que en el cerebro que envejece se pierden ciertas proteínas, aunque sus planos de ARNm permanecen intactos.
La proteostasis describe el equilibrio de las proteínas en las células, que incluye la producción continua de nuevas proteínas, su correcto plegamiento y la degradación de las proteínas dañadas o redundantes. Este equilibrio es esencial para la salud celular; si se desequilibra, pueden acumularse proteínas mal plegadas o redundantes, con consecuencias potencialmente dañinas. Estas disfunciones son un rasgo típico del envejecimiento y están estrechamente relacionadas con enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson.
Durante la biosíntesis de proteínas en el cerebro envejecido, los ribosomas se ralentizan durante la traducción, especialmente en secuencias con muchos aminoácidos básicos. Como resultado, se producen proteínas importantes de forma menos eficiente a pesar de la presencia de plantillas de ARNm.
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Un equipo internacional de investigadores del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) de Jena, la Escuela Normal Superior de Pisa y la Universidad de Stanford ha estudiado cómo influye el proceso de envejecimiento en la proteostasis del cerebro. En el proceso, han identificado un mecanismo central que altera la proteostasis en el cerebro envejecido, con consecuencias de gran alcance. Los resultados se publican ahora en la revista Science.
El organismo modelo killifish aporta datos precisos
Se investigó el cerebro del pez mata (Nothobranchius furzeri), un organismo modelo establecido en la investigación del envejecimiento que muestra cambios típicos relacionados con la edad en el cerebro, como los procesos neurodegenerativos.
El equipo analizó exhaustivamente cómo se regula la expresión génica durante el envejecimiento, desde la transcripción de la información genética (transcriptoma) a la producción de proteínas por los ribosomas (translatoma) y la composición real de las proteínas formadas (proteoma). "Este enfoque en varios pasos nos permitió determinar con gran precisión a qué nivel se producen los cambios relacionados con la edad y qué mecanismos se ven alterados", explica Domenico Di Fraia, antiguo estudiante de posgrado del FLI y coprimer autor del estudio.
Pérdida de proteínas a pesar de que el modelo está intacto
El estudio se centró en una observación notable: muchas proteínas, especialmente las que contienen numerosos aminoácidos básicos (por ejemplo, arginina, lisina), disminuyen significativamente en el cerebro envejecido. Estas proteínas desempeñan un papel fundamental en el procesamiento del ADN y el ARN y en la formación de los ribosomas. Su ausencia puede tener consecuencias celulares de gran alcance.
Sorprendentemente, el ARNm, es decir, el plano correspondiente a estas proteínas, estaba presente en cantidades normales. "Esto fue para nosotros una clara señal de que el problema no radicaba en la degradación, sino en la producción de las proteínas", explica Alessandro Ori, jefe de grupo de investigación asociada en el FLI y autor principal del estudio.
Otros análisis mostraron que los ribosomas -las "fábricas de proteínas" de la célula que producen proteínas a partir de los planos de ARNm- se atascaron en secuencias que contenían aminoácidos básicos. Los ribosomas se "detenían" o incluso chocaban, impidiendo que la proteína correspondiente se completara correctamente o incluso se formara inicialmente. Esto es un indicio de un trastorno específico de la traducción en el cerebro envejecido.
Estos trastornos afectaban principalmente a proteínas responsables de importantes tareas centrales como la reparación del ADN, el procesamiento del ARN, la división celular y la producción de energía en las mitocondrias. Por tanto, están estrechamente relacionados con muchas de las ya conocidas "señas de identidad del envejecimiento", características biológicas típicas del envejecimiento.
Traducción alterada, no degradación de proteínas
Para descartar la posibilidad de que la pérdida de proteínas no se debiera a un aumento de la degradación, el equipo bloqueó específicamente el proteasoma, el "sistema de eliminación de residuos" celular. Este sistema garantiza la calidad de las proteínas al descomponer las dañadas, las mal plegadas o las que ya no se necesitan, ayudando así a mantener la función y la estabilidad de los procesos celulares.
"Aunque esto cambió el proteoma, la pérdida de proteínas básicas se mantuvo. Por tanto, no se degradaron, sino que aparentemente no se produjeron correctamente en primer lugar. Esto confirmó nuestra suposición de que la causa se encuentra en el nivel de la traducción, es decir, en la biosíntesis de proteínas", continuó Antonio Marino, antiguo estudiante de posgrado del FLI y coprimer autor del estudio.
Reacción en cadena en el cerebro envejecido
Utilizando un modelo integrador, también se demostró que la reducción de la función de los ribosomas durante el envejecimiento afecta a la producción de ciertas proteínas más que a otras. Algunos ARNm se leen incluso con más eficacia porque hay menos "atascos", mientras que otros apenas se leen. Esto da lugar a una especie de reacción en cadena: los ribosomas que faltan promueven más cambios en la traducción y contribuyen aún más a modificar la composición proteica de los cerebros viejos.
"Las proteínas de la mitocondria y del sistema nervioso se ven especialmente afectadas", añade Alessandro Ori. "Este desequilibrio altera el balance de proteínas en el cerebro y podría ser un posible desencadenante de enfermedades relacionadas con la edad, como el Alzheimer o el Parkinson".
Hallazgos pioneros para la investigación del envejecimiento y la demencia
El estudio ofrece la primera explicación concluyente del fenómeno de que los niveles de ARNm y proteínas ya no suelen coincidir en el cerebro envejecido, algo que también se sabe que ocurre en los seres humanos. La razón es un mal funcionamiento en la síntesis de proteínas, en la que los ribosomas se atascan. "Hemos identificado un punto débil en la maquinaria celular que falla cada vez más con el envejecimiento, "Este mal funcionamiento podría desempeñar un papel central en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas".
Estos hallazgos amplían observaciones previas de estudios en nematodos y demuestran que los trastornos de la traducción son un factor importante en el declive de la proteostasis en cerebros de vertebrados que envejecen.
A largo plazo, los hallazgos podrían abrir nuevas posibilidades para terapias que impidan específicamente la pérdida de proteínas importantes y contrarresten así las enfermedades neurodegenerativas.
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