Lost in translation : découverte d'une nouvelle vulnérabilité du cerveau vieillissant
Une équipe internationale de chercheurs a découvert que dans le cerveau vieillissant, certaines protéines sont perdues alors que leur ARNm reste intact.
La protéostase décrit l'équilibre des protéines dans les cellules, qui comprend la production continue de nouvelles protéines, leur repliement correct et la dégradation des protéines endommagées ou redondantes. Cet équilibre est essentiel pour la santé des cellules ; en cas de déséquilibre, les protéines mal repliées ou redondantes peuvent s'accumuler, ce qui peut avoir des conséquences néfastes. De tels dysfonctionnements sont une caractéristique typique du vieillissement et sont étroitement liés à des maladies telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson.
Au cours de la biosynthèse des protéines dans le cerveau vieillissant, les ribosomes ralentissent pendant la traduction, en particulier au niveau des séquences comportant de nombreux acides aminés de base. En conséquence, des protéines importantes sont produites moins efficacement malgré la présence de modèles d'ARNm.
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Une équipe internationale de chercheurs du Leibniz Institute on Aging - Fritz Lipmann Institute (FLI) à Iéna, de la Scuola Normale Superiore de Pise et de l'université de Stanford a étudié l'influence du processus de vieillissement sur la protéostase dans le cerveau. Ils ont ainsi identifié un mécanisme central qui perturbe la protéostase dans le cerveau vieillissant, avec des conséquences considérables. Les résultats viennent d'être publiés dans la revue "Science".
Un organisme modèle, le poisson-taupe, fournit des informations précises
Le cerveau du poisson-taupe (Nothobranchius furzeri), un organisme modèle reconnu dans la recherche sur le vieillissement qui présente des changements typiques liés à l'âge dans le cerveau, tels que des processus neurodégénératifs, a été étudié.
L'équipe a analysé en détail la façon dont l'expression des gènes est régulée au cours du vieillissement - de la transcription de l'information génétique (transcriptome) à la production de protéines par les ribosomes (translatome) jusqu'à la composition réelle des protéines formées (protéome). "Cette approche en plusieurs étapes nous a permis de déterminer très précisément à quel niveau se produisent les changements liés à l'âge et quels mécanismes sont perturbés", explique Domenico Di Fraia, ancien étudiant diplômé du FLI et coauteur de l'étude.
Perte de protéines malgré un schéma directeur intact
L'étude s'est concentrée sur une observation remarquable : de nombreuses protéines, en particulier celles qui contiennent de nombreux acides aminés de base (arginine, lysine, etc.), diminuent de manière significative dans le cerveau vieillissant. Ces protéines jouent un rôle central dans le traitement de l'ADN et de l'ARN et dans la formation des ribosomes. Leur absence peut avoir des conséquences cellulaires considérables.
Étonnamment, l'ARNm, c'est-à-dire le plan correspondant à ces protéines, était présent en quantités normales. "C'était pour nous un signe clair que le problème ne résidait pas dans la dégradation mais dans la production des protéines", explique Alessandro Ori, chef du groupe de recherche associé au FLI et auteur principal de l'étude.
Des analyses plus poussées ont montré que les ribosomes - les "usines à protéines" de la cellule qui produisent des protéines à partir des plans de l'ARNm - étaient bloqués sur des séquences contenant des acides aminés de base. Les ribosomes se mettaient en "pause" ou entraient même en collision, ce qui empêchait la protéine correspondante d'être achevée correctement ou même de se former initialement. Cela indique un trouble spécifique de la traduction dans le cerveau vieillissant.
Ces troubles affectent principalement les protéines responsables de tâches centrales importantes telles que la réparation de l'ADN, le traitement de l'ARN, la division cellulaire et la production d'énergie dans les mitochondries. Ils sont donc étroitement liés à de nombreuses "marques du vieillissement" déjà connues, c'est-à-dire à des caractéristiques biologiques typiques du vieillissement.
Perturbation de la traduction - pas de dégradation des protéines
Pour exclure la possibilité que la perte de protéines ne soit pas due à une dégradation accrue, l'équipe a spécifiquement bloqué le protéasome, le "système d'élimination des déchets" cellulaire. Ce système assure la qualité des protéines en décomposant les protéines endommagées, mal repliées ou devenues inutiles, contribuant ainsi à maintenir la fonction et la stabilité des processus cellulaires.
"Bien que cela ait modifié le protéome, la perte de protéines de base est restée. Elles n'ont donc pas été dégradées, mais n'ont apparemment pas été produites correctement au départ. Cela confirme notre hypothèse selon laquelle la cause se situe au niveau de la traduction, c'est-à-dire de la biosynthèse des protéines", poursuit Antonio Marino, ancien étudiant diplômé de la FLI et coauteur de l'étude.
Réaction en chaîne dans le cerveau vieillissant
En utilisant un modèle intégratif, il a également été démontré que la réduction de la fonction des ribosomes au cours du vieillissement affecte la production de certaines protéines plus que d'autres. Certains ARNm sont même lus plus efficacement parce qu'il y a moins d'"embouteillages", tandis que d'autres sont à peine lus. Il en résulte une sorte de réaction en chaîne : les ribosomes manquants favorisent d'autres changements dans la traduction et contribuent à modifier la composition protéique des vieux cerveaux.
"Les protéines des mitochondries et du système nerveux sont particulièrement touchées", ajoute Alessandro Ori. "Ce déséquilibre perturbe l'équilibre des protéines dans le cerveau et pourrait être un facteur déclenchant de maladies liées à l'âge telles que la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson.
Des résultats révolutionnaires pour la recherche sur le vieillissement et la démence
L'étude fournit la première explication concluante du phénomène selon lequel les niveaux d'ARNm et de protéines ne concordent souvent plus dans le cerveau vieillissant, phénomène également connu chez l'homme. L'explication réside dans un dysfonctionnement de la synthèse des protéines, qui se traduit par un blocage des ribosomes. "Nous avons identifié un point faible dans la machinerie cellulaire qui s'affaiblit de plus en plus avec le vieillissement. Ce dysfonctionnement pourrait jouer un rôle central dans le développement des maladies neurodégénératives.
Ces résultats prolongent des observations antérieures issues d'études sur les nématodes et montrent que les troubles de la traduction sont un facteur majeur dans le déclin de la protéostase dans le cerveau des vertébrés vieillissants.
À long terme, ces résultats pourraient ouvrir de nouvelles possibilités de thérapies visant à prévenir spécifiquement la perte de protéines importantes, et donc à contrecarrer les maladies neurodégénératives.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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