Perdido na tradução: descoberta nova vulnerabilidade do cérebro envelhecido
Uma equipa de investigação internacional descobriu que, no cérebro envelhecido, certas proteínas se perdem, apesar de os seus esquemas de ARNm permanecerem intactos.
A proteostase descreve o equilíbrio das proteínas nas células, que inclui a produção contínua de novas proteínas, a sua correta dobragem e a degradação de proteínas danificadas ou redundantes. Este equilíbrio é essencial para a saúde das células; se estiver desequilibrado, as proteínas mal dobradas ou redundantes podem acumular-se - com consequências potencialmente prejudiciais. Estas disfunções são uma caraterística típica do envelhecimento e estão intimamente ligadas a doenças como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson.
Durante a biossíntese de proteínas no cérebro envelhecido, os ribossomas abrandam durante a tradução, especialmente em sequências com muitos aminoácidos básicos. Como resultado, as proteínas importantes são produzidas de forma menos eficiente, apesar da presença de modelos de ARNm.
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Uma equipa internacional de investigadores do Instituto Leibniz sobre o Envelhecimento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) em Jena, da Scuola Normale Superiore em Pisa e da Universidade de Stanford investigou agora a forma como o processo de envelhecimento influencia a proteostase no cérebro. No processo, identificaram um mecanismo central que perturba a proteostase no cérebro envelhecido - com consequências de grande alcance. Os resultados foram agora publicados na revista "Science".
O organismo modelo killifish fornece informações precisas
Foi investigado o cérebro do killifish de vida curta (Nothobranchius furzeri), um organismo modelo estabelecido na investigação sobre o envelhecimento que mostra alterações típicas relacionadas com a idade no cérebro, tais como processos neurodegenerativos.
A equipa analisou exaustivamente a forma como a expressão genética é regulada durante o envelhecimento - desde a transcrição da informação genética (transcriptoma) à produção de proteínas pelos ribossomas (translatoma) e à composição real das proteínas formadas (proteoma). "Esta abordagem em várias etapas permitiu-nos determinar com muita precisão a que nível ocorrem as alterações relacionadas com a idade e quais os mecanismos que são interrompidos", explica Domenico Di Fraia, antigo aluno de pós-graduação do FLI e coautor do estudo.
Perda de proteínas apesar de um modelo intacto
O estudo centrou-se numa observação notável: muitas proteínas, especialmente as que contêm numerosos aminoácidos básicos (por exemplo, arginina, lisina), diminuíram significativamente no cérebro envelhecido. Estas proteínas desempenham um papel central no processamento do ADN e do ARN e na formação dos ribossomas. A sua ausência pode ter consequências celulares de grande alcance.
Surpreendentemente, o ARNm, ou seja, o projeto correspondente a estas proteínas, estava presente em quantidades normais. "Isto foi um sinal claro para nós de que o problema não estava na degradação, mas na produção das proteínas", explica Alessandro Ori, líder do grupo de investigação associada no FLI e autor sénior do estudo.
Análises posteriores mostraram que os ribossomas - as "fábricas de proteínas" da célula que produzem proteínas a partir de esquemas de ARNm - ficaram presos em sequências que continham aminoácidos básicos. Os ribossomas "pausavam" ou até colidiam, impedindo que a proteína correspondente fosse completada corretamente ou mesmo formada inicialmente. Esta é uma indicação de uma perturbação específica da tradução no cérebro envelhecido.
Estas perturbações afectaram sobretudo proteínas responsáveis por tarefas centrais importantes, como a reparação do ADN, o processamento do ARN, a divisão celular e a produção de energia nas mitocôndrias. Por conseguinte, estão intimamente ligadas a muitas das já conhecidas "marcas do envelhecimento" - caraterísticas biológicas típicas do envelhecimento.
Tradução interrompida - não degradação de proteínas
Para excluir a possibilidade de a perda de proteínas não se dever a um aumento da degradação, a equipa bloqueou especificamente o proteassoma - o "sistema de eliminação de resíduos" celular. Este assegura a qualidade das proteínas, decompondo as proteínas danificadas, mal dobradas ou que já não são necessárias, ajudando assim a manter a função e a estabilidade dos processos celulares.
"Embora isto tenha alterado o proteoma, a perda de proteínas básicas manteve-se. Portanto, elas não foram degradadas, mas aparentemente não foram produzidas corretamente em primeiro lugar. Isto confirmou a nossa suposição de que a causa se situa ao nível da tradução - ou seja, da biossíntese das proteínas", continuou Antonio Marino, antigo aluno de pós-graduação do FLI e coautor do estudo.
Reação em cadeia no envelhecimento do cérebro
Utilizando um modelo integrativo, foi também demonstrado que a redução da função dos ribossomas durante o envelhecimento afecta mais a produção de certas proteínas do que de outras. Alguns mRNAs são lidos de forma mais eficiente porque há menos "engarrafamentos", enquanto outros quase não são lidos. Isto resulta numa espécie de reação em cadeia: os ribossomas em falta promovem outras alterações na tradução e contribuem para modificar a composição proteica dos cérebros idosos.
"As proteínas da mitocôndria e do sistema nervoso são particularmente afectadas", acrescenta Alessandro Ori. "Este desequilíbrio perturba o equilíbrio das proteínas no cérebro e pode ser um possível fator de desencadeamento de doenças relacionadas com a idade, como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson".
Descobertas inovadoras para a investigação do envelhecimento e da demência
O estudo fornece a primeira explicação conclusiva para o fenómeno em que os níveis de ARNm e de proteínas deixam frequentemente de coincidir no cérebro envelhecido, o que também se sabe que ocorre nos seres humanos. A razão é um mau funcionamento da síntese proteica, em que os ribossomas ficam presos. "Identificámos um ponto fraco da maquinaria celular que falha cada vez mais com o envelhecimento". Este mau funcionamento pode desempenhar um papel central no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas".
Estas descobertas alargam observações anteriores de estudos em nemátodos e mostram que os distúrbios de tradução são um fator importante no declínio da proteostase em cérebros de vertebrados envelhecidos.
A longo prazo, as descobertas podem abrir novas possibilidades para terapias que previnam especificamente a perda de proteínas importantes - e assim contrariar as doenças neurodegenerativas.
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