Coronavirus : identification de nouvelles protéines qui régulent l’infection
En passant au crible le génome de différents modèles cellulaires, une équipe montpelliéraine a identifié plusieurs centaines de gènes humains qui influencent la réplication du SARS-CoV‑2. Certains d’entre eux modulent aussi la capacité de multiplication de coronavirus saisonniers ou du MERS-CoV, le coronavirus qui était apparu en Arabie saoudite en 2012. De nouvelles études, conduites sur des muqueuses respiratoires reconstituées en laboratoire, vont maintenant permettre de déterminer quels sont ceux qui pourraient constituer des cibles pertinentes pour lutter contre ces infections.
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Depuis l’apparition du SARS-CoV‑2, de nombreuses études ont été menées à travers le monde pour identifier les protéines humaines qui permettent à ce virus de se répliquer dans nos cellules respiratoires, et celles qui l’en empêchent. De nombreux facteurs cellulaires ont été repérés grâce à l’utilisation des fameux ciseaux moléculaires CRISPR : en permettant d’activer ou d’inhiber individuellement chaque gène d’un génome, cette approche permet en effet d’interroger le rôle joué par chacun d’entre eux dans la réplication virale. Mais jusqu’à présent, la plupart de ces études n’ont pas utilisé des modèles cellulaires très pertinents d’un point de vue physiologique. À l’Institut de recherche en infectiologie de Montpellier, l’équipe de Caroline Goujon est la première à avoir conduit ce travail sur une lignée de cellules d’origine pulmonaire, appelée Calu‑3, dont le comportement mime assez fidèlement celui des cellules de l’épithélium respiratoire humain. L’équipe a en outre comparé ces résultats avec ceux obtenus dans d’autres lignées.
En collaboration avec le laboratoire dirigé par John Doench au Broad Institute (États-Unis), l’équipe montpelliéraine a compilé toutes les études publiées dans la littérature scientifique qui ont identifié des gènes impliqués dans la régulation de la réplication du SARS-CoV‑2 grâce à un crible CRISPR. Le rôle de l’ensemble des gènes ainsi mis en évidence a ensuite été testé par l’équipe dans différentes lignées de cellules d’origine humaine. Ce travail a tout d’abord permis d’observer que les gènes qui interagissent avec la réplication virale ne sont pas toujours les mêmes selon la nature de la lignée cellulaire utilisée. Antoine Rebendenne, premier auteur de cette étude collaborative, explique : « Nos observations suggèrent que le SARS-CoV‑2 est capable de se servir de différentes voies biologiques pour se multiplier. Pour connaître l’exhaustivité des interactions possibles entre le virus et notre génome, il est donc important de travailler soit avec de nombreux types cellulaires différents, soit avec des modèles les plus pertinents possible d’un point de vue physiologique, c’est-à-dire proches des cellules retrouvées dans l’organisme. »
Des protéines clés partagées pour la réplication des différents coronavirus pathogènes
Les données recueillies à partir de la lignée cellulaire Calu‑3 soulignent le rôle de plusieurs gènes clés. Ainsi, certaines protéines de la famille des adaptines, connues pour régir l’adressage d’autres protéines dans la cellule, notamment vers la membrane plasmique, sont apparues comme essentielles à l’entrée du virus dans les cellules. Au contraire, certaines protéines de la famille des mucines montrent des propriétés antivirales particulièrement puissantes contre SARS-CoV‑2 : exprimées à la surface des cellules épithéliales, elles agissent comme des pièges qui capturent les virus. « La plupart des gènes que nous avons identifiés codent pour des protéines impliquées dans l’entrée du virus dans la cellule. Mais nous avons aussi mis en évidence des gènes avec un rôle plus tardif : c’est par exemple le cas d’ATP8B1, qui code pour une protéine qui régule la composition membranaire en lipides », précise Antoine Rebendenne.
En collaboration avec l’institut Pasteur de Lille, Caroline Goujon et son équipe ont pu montrer que les adaptines et ATP8B1 sont impliqués dans la réplication d’autres coronavirus, comme les coronavirus saisonniers (HCoV-NL63 et ‑229E) ou le MERS-CoV, hautement pathogène. « Nous voulons maintenant recentrer notre étude sur les quelques centaines de gènes identifiés dans ce travail, et évaluer leur capacité respective à influencer la réplication virale dans des modèles encore plus pertinents, tels que des épithéliums respiratoires cultivés à l’interface d’un milieu de culture liquide et de l’air extérieur, obtenus à partir de biopsies de patients par l’équipe du professeur Arnaud Bourdin au CHU de Montpellier. Nous voulons aussi analyser plus précisément les mécanismes sur lesquels reposent les propriétés provirales ou antivirales des adaptines, des mucines ou d’ATP8B1. » Ce travail permettra d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques contre le SARS-CoV‑2, et peut-être contre le MERS-CoV ou de futurs coronavirus émergents.
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