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Erhöhter Hormonspiegel kennzeichnet Leberprobleme bei Mäusen mit Methylmalonsäureanämie

Die Studienergebnisse können sofort auf menschliche Patienten mit der Krankheit übertragen werden

11.12.2018

Patricia M. Zerfas, NIH Office of Research Services

Die Abbildung ist eine Elektronenmikroskopie, die abnormal geformte und strukturierte Mitochondrien in der Leber einer mutierten Maus zeigt, die Methylmalonsäureanämie modelliert.

Forscher haben entdeckt, dass ein Hormon, der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21), bei Mäusen mit Lebererkrankung extrem erhöht ist, das den gleichen Zustand bei Patienten mit Methylmalonsäureämie (MMA) nachahmt, einer schweren genomischen Störung. Basierend auf diesem Ergebnis können medizinische Teams, die Patienten mit MMA behandeln, den FGF21-Spiegel messen, um vorherzusagen, wie stark die Leber von Patienten betroffen ist und wann sie Patienten für Lebertransplantationen überweisen müssen. Die Ergebnisse könnten auch Licht auf häufigere Krankheiten wie Fettleberkrankheiten, Fettleibigkeit und Diabetes werfen, indem sie Ähnlichkeiten aufdecken, wie MMA und diese Störungen den Energiestoffwechsel und insbesondere die Funktion der Mitochondrien, der Energiekraftwerke der Zellen, beeinflussen.

"Die Ergebnisse aus Mausstudien dauern in der Regel Jahre, bis sie sich in eine Behandlung im Gesundheitswesen umsetzen lassen, aber nicht in diesem Fall", sagte Dr. Charles P. Venditti, Seniorautor und Senior Investigator in der NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch. "Wir können diese Informationen heute nutzen, um sicherzustellen, dass Patienten mit MMA behandelt werden, bevor sie schwere Komplikationen entwickeln."

MMA ist eine genomische Krankheit, die die Fähigkeit einer Person beeinträchtigt, Nahrungsproteine und bestimmte Fettsäuren abzubauen. Die Erkrankung betrifft etwa 1 von 50.000 in den USA geborenen Kindern und kann durch Neugeborenenscreening nachgewiesen werden. Kinder mit MMA leiden unter häufigen lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen, wenn sie auf eine leichte Viruserkrankung oder andere Stressfaktoren wie Trauma, Ernährungsungleichgewicht oder Operation stoßen. Sie müssen sich an eine spezielle eiweißarme Ernährung halten und ihr ganzes Leben lang verschiedene Nahrungsergänzungsmittel einnehmen.

Das NHGRI-Team erstellte ein neues Mausmodell und entdeckte damit Schlüsselwege, die während einer Fastenherausforderung zur Modellierung einer metabolischen Krise bei einem Patienten mit MMA betroffen waren. Es ermöglichte ihnen, Marker zu identifizieren, die sie dann bei MMA-Patienten messen konnten, um die Schwere der Dysfunktion in ihren Mitochondrien, insbesondere in der Leber, zu beurteilen.

Mit den MMA-Mäusen konnten sie auch die Reaktion auf eine lebergesteuerte Gentherapie untersuchen und die Ergebnisse bei Patienten nach einer Lebertransplantation vergleichen. Lebertransplantationen geben Patienten mit MMA ein fehlendes Enzym und lindern einige der Symptome, heilen die Krankheit aber nicht. Die Nierentransplantation hingegen ist notwendig, wenn diese Patienten das Endstadium der Niereninsuffizienz erreichen, einer erwarteten chronischen Komplikation von MMA. Die Auswahl, welche Patienten von einer Leber- oder kombinierten Leber-Nierentransplantation im Gegensatz zu einer reinen Nierentransplantation profitieren würden, ist eine wichtige klinische Entscheidung für Familien und ihre Ärzte.

"Wir haben festgestellt, dass MMA, ob in einer Maus oder einer Person, dazu führt, dass Stresswege chronisch aktiviert werden und ihre Fähigkeit, auf akuten Stress zu reagieren, beeinträchtigen können", sagte Dr. Irini Manoli, Hauptautor und assoziierter Forscher in der Abteilung Medical Genomics and Metabolic Genetics von NHGRI. "Unsere neuen Marker können genau vorhersagen, wie effektiv eine Therapie, ob zellulär oder genomisch, für die Patienten sein könnte."

Das NHGRI-Team wird FGF21-Messungen zusammen mit anderen in der Studie vorgestellten Tests zur Gestaltung anstehender genbasierter klinischer Studien verwenden, an denen das Labor seit vielen Jahren arbeitet. Das NHGRI-Team wird als nächstes die Rolle von FGF21-Pfaden bei anderen Symptomen, die bei MMA auftreten, untersuchen. Seit 2003 forschen Dr. Venditti und sein Team an Patienten mit MMA und verfolgen 200 Patienten mit MMA, der weltweit größten Kohorte. Ihre Ziele sind es zu verstehen, was die Anfälligkeit für Stress bei MMA definiert, um lebensbedrohliche Stoffwechselkrisen, die bei Patienten auftreten, besser zu diagnostizieren, neue genomische Therapien zu testen und Behandlungen zu finden, die für jeden Patienten funktionieren.

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