16.04.2021 - Translational Genomics Research Institute (TGEN)

Gen identifiziert, das helfen könnte, den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit zu verhindern oder zu verzögern

Die Förderung von ABCC1 könnte die Produktion von Plaque vermindern

Die Ergebnisse einer Studie des Translational Genomics Research Institute (TGen) deuten darauf hin, dass die Erhöhung der Expression eines als ABCC1 bekannten Gens nicht nur die Ablagerung einer harten Plaque im Gehirn reduzieren könnte, die zu Alzheimer führt, sondern auch die Entwicklung dieser gedächtnisraubenden Krankheit verhindern oder verzögern könnte.

ABCC1, auch bekannt als MRP1, hat zuvor in Labormodellen gezeigt, dass es ein Plaque-bildendes Protein, bekannt als Amyloid beta (Abeta), von spezialisierten Endothelzellen entfernt, die das Gehirn und das zerebrale Rückenmark umgeben und schützen. Aufbauend auf früheren Studien führte TGen eine Reihe von präklinischen genomischen Laborversuchen durch. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ABCC1 nicht nur Abeta aus dem Gehirn exportieren könnte, sondern dass eine Erhöhung der Expression von ABCC1 die Abeta-Produktion reduzieren und damit das Auftreten von Alzheimer verhindern oder verzögern könnte.

"Es bleibt noch viel zu tun, um ein Medikament zu entwickeln, das die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verlangsamt oder verhindert, aber unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Ausrichtung auf ABCC1 einen vielversprechenden Weg bietet, der schließlich zu wirksamen Therapeutika führen könnte", sagte Wayne Jepsen, Postdoctoral Fellow in der Neurogenomics Division von TGen und Hauptautor der Studie.

Die Alzheimer-Krankheit ist die sechsthäufigste Todesursache in den USA und kostet jährlich mehr als 120.000 Menschen das Leben. Es gibt keine Behandlung, die diese Krankheit wirksam verhindern oder verlangsamen kann. Schätzungsweise 5,8 Millionen Amerikaner, die 65 Jahre oder älter sind, haben Alzheimer, und es wird erwartet, dass sich diese Zahl in den nächsten 30 Jahren mehr als verdoppelt.

Zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit gehören: Gedächtnisverlust, Schwierigkeiten beim Erlernen neuer Dinge und Probleme bei der Bewältigung neuer Situationen, Schwierigkeiten mit der Sprache und Probleme beim Lesen, Schreiben und Arbeiten mit Zahlen, Schwierigkeiten bei der Organisation von Gedanken und logischem Denken sowie eine verkürzte Aufmerksamkeitsspanne.

ABCC1 ist ein Ziel für Alzheimer-Medikamente

Die Ergebnisse der TGen-Studie deuten darauf hin, dass ABCC1 ein valider Angriffspunkt für Alzheimer-Medikamente ist, da das Gen auf vielfältige Weise Abeta beeinflusst; nicht nur durch den potenziellen Export aus dem Gehirn, sondern auch durch die Art und Weise, wie es zelluläre Prozesse moduliert, die mit dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP) zu tun haben, das im Gehirn reichlich vorhanden ist und über den Alpha- oder Beta-Sekretase-Weg in kleinere Stücke zerlegt werden kann.

Der Alpha-Sekretase-Weg wird mit der Entwicklung und dem Schutz von Neuronen in Verbindung gebracht, die die funktionierenden Zellen des Gehirns und des zentralen Nervensystems sind. Das resultierende lösliche APP-Alpha-Peptid wird auch mit der Gedächtnisbildung und einem Prozess in Verbindung gebracht, der synaptische Plastizität genannt wird, bei dem die Synapsen, die Neuronen verbinden und ihnen die Kommunikation ermöglichen, sich verändern und an neue Informationen anpassen können.

Der Beta-Sekretase-Weg führt zur Bildung von Abeta, einem Peptid, das sich anhäuft und Amyloid-Plaques bildet, die zusammen mit neurofibrillären Tangles die beiden pathologischen Merkmale sind, die Alzheimer definieren. Wissenschaftler haben die Hypothese aufgestellt, dass eine Verringerung der Abeta-Produktion das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen könnte.

Die Experimente von TGen zeigten, dass: ABCC1 moduliert die APP-Verarbeitung weg von der Bildung von Amyloid; bestätigt frühere Berichte, dass ABCC1 Abeta aus dem Zellinneren nach außen exportiert; und dass Thiethylperazin, ein Medikament, das lange zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt wurde, die ABCC1-Transportaktivität erhöht.

"Substanzen, die die ABCC1-Transportaktivität oder die ABCC1-Expression dramatisch erhöhen können, könnten sich als brauchbare Medikamente für die Behandlung oder Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit erweisen, indem sie nicht nur die Clearance von Abeta aus dem Gehirn erhöhen, sondern auch die Menge an produziertem Abeta reduzieren", sagte Matt Huentelman, Ph.D., TGen-Professor für Neurogenomik und leitender Autor der Studie.

"Interessanterweise, aufgrund des historischen Fokus in der Krebsforschung auf der Suche nach ABCC1-hemmenden Medikamenten, wetten wir darauf, dass es bereits Medikamente gibt, von denen bekannt ist, dass sie eine entgegengesetzte ABCC1-aktivierende Wirkung haben, und unsere Daten legen nahe, dass solche Medikamente auf Anti-Alzheimer-Aktivität untersucht werden sollten", sagte Dr. Huentelman.

Dr. Todd Levine, ein Neurologe bei HonorHealth und ein Adjunct Faculty Member am TGen, der die Studie überprüft hat, aber kein Autor ist, sagte, er glaubt, dass der Fokus auf ABCC1 ein potenziell wichtiger neuer Weg der Alzheimer-Forschung ist: "Es ist zwar noch früh, aber die Autoren dieser Studie präsentieren ein überzeugendes Argument für die weitere Untersuchung von ABCC1 als potenzielles Ziel für neue Therapeutika gegen diese verheerende Krankheit, für die dringend bessere Behandlungen benötigt werden."

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