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Ein fehlerhaftes Bearbeitungsenzym fördert Verlust von Tumorsuppressor

Leukämie kann sich ausbreiten

08.01.2019

NIH

Dies ist eine dreidimensionale Kultur von menschlichen Brustkrebszellen, mit blau gefärbter DNA und einem Protein in der grün gefärbten Zelloberflächenmembran

Forscher der University of California San Diego School of Medicine berichten, dass der Nachweis von "Copy Editing" durch ein Stammzellenenzym namens ADAR1, das in mehr als 20 Tumorarten aktiv ist, eine Art molekulares Radar zur Früherkennung von Malignomen bereitstellen kann und ein neues therapeutisches Ziel zur Verhinderung der Resistenz von Krebszellen gegen Chemotherapie und Strahlung darstellt.

Adenosin-Deaminasen sind eine Familie von drei Enzymen, die von den ADAR-Genen kodiert werden, die für Adenosin-Deaminase stehen, die auf RNA wirkt. Sie regulieren die Genexpression durch Modifikation von Nukleotiden in doppelsträngigen RNA-Molekülen und dienen als grundlegende Editoren bei der Entwicklung neuer Stammzellen.

Das Enzym wird aber auch bei so unterschiedlichen Krebsarten wie Leber, Brust und Leukämie aktiviert. Ein Forschungsteam unter der Leitung der Senior-Autorin Catriona Jamieson, MD, PhD, stellvertretende Direktorin des Sanford Stem Cell Clinical Center und stellvertretende Direktorin des UC San Diego Moores Cancer Center, stellte fest, dass die normalen Funktionen des ADAR1-Enzyms von prämalignen Zellen übernommen werden, was zu einer Kaskade von molekularen Folgen führt, die die bösartige Transformation, die Bildung ruhender Krebsstammzellen und die Resistenz gegen Behandlung fördern.

"Wir konnten die Fähigkeiten von ADAR1, Tumorsuppressor-RNAs bei Leukämie zu hyper-mutatisieren", beleuchten und gleichzeitig die microRNA bearbeiten, die auf die Tumorsuppressor-RNA abzielt. Dieses Enzym aktiviert die Krebsresistenz über einen Dominoeffekt auf RNA anstelle von DNA", sagte Erstautorin Qingfei Jiang, PhD, stellvertretende Projektwissenschaftlerin in Jamiesons Labor.

Jamieson charakterisierte die RNA-Editierung als das Optimieren grundlegender genetischer Blaupausen, nicht als grundlegendes Umschreiben. Dennoch können die Ergebnisse dramatisch sein. "Ein Ergebnis der Entdeckung der bösartigen RNA-Bearbeitung könnte die Aufdeckung ruhender Krebsstammzellen sein, die oft Therapien entkommen, die auf teilende Zellen abzielen, was zu therapeutischer Resistenz und Krankheitsrückfall führt, und ADAR als potenziell nachvollziehbares Ziel für die Beseitigung von Krebsstammzellen hervorheben", sagte Jamieson.

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