Nachhaltige Drucktinten für die Herstellung von funktionellen Organen
Projekt PhysioINK entwickelt Tinte aus Gewebeproteinen, die ohne chemische Modifikation physiologische Gewebestrukturen nachbilden lassen
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Der 3D-Biodruck eröffnet neue Möglichkeiten für die Herstellung von Organen und Geweben, die beispielsweise in der Organtransplantation und der Wirkstoffentwicklung benötigt werden. Allerdings sind bisherige Biotinten zwar zellverträglich und druckbar, bilden die physiologische Struktur und Zusammensetzung von Geweben jedoch nicht ausreichend nach. Im Projekt PhysioINK entwickeln Fraunhofer-Forschende Bio-Drucktinten aus den gängigsten Gewebeproteinen, mit denen sich ohne chemische Modifikation physiologische Gewebestrukturen nachbilden lassen.
Allein in Deutschland stehen jährlich 8000 Menschen auf einer Warteliste für eine Organspende, wovon etwa zehn Prozent vergeblich warten. Der 3D-Biodruck gilt als mögliche Lösung der weltweiten Knappheit von Spenderorganen. Er soll es ermöglichen, implantierbare, individuell auf den Patienten zugeschnittene Organe oder Teile von Organen automatisiert »auf Knopfdruck« herzustellen. Die Technologie könnte zudem den Druck von pathologischen, also erkrankten Gewebemodellen zur Erforschung von Krankheiten sowie zur Testung und Entwicklung von Wirkstoffen erlauben. Doch eine bislang nicht gelöste Herausforderung des 3D-Biodrucks sind die Drucktinten, die entweder gute Druckeigenschaften aufweisen, aber nicht die natürliche Gewebestruktur abbilden können, oder umgekehrt die Abbildung der Gewebestruktur, aber keine ausreichende Druckbarkeit zulassen. Die Fraunhofer-Institute für Silicatforschung ISC, für Angewandte Polymerforschung IAP, für Mikrostruktur von Werkstoffen und Systemen IMWS und für Zelltherapie und Immunologie, Institutsteil für Bioanalytik und Bioprozesse IZI-BB wollen diese Hürde überwinden. Im Projekt PhysioINK haben sie es sich zum Ziel gesetzt, nachhaltige, prozessoptimierte Bio-Drucktinten zu entwickeln, die die präzise Nachbildung von physiologischen humanen Organstrukturen ermöglichen, die sich in verschiedenen 3D-Druckverfahren praxistauglich einsetzen lassen. Geplant ist, zwei Anwendungen zu realisieren: Standardisierte Darmtumor- Modelle für die Wirkstoffentwicklung und physiologisches Herzgewebe als Schritt hin zu funktionsfähigen Implantaten für die personalisierte, regenerative Medizin.
Hochkonzentrierte Drucktinten auf Basis von Kollagen und Elastin
»Bislang werden komplett synthetische oder stark chemisch veränderte Materialien für Drucktinten verwendet. Wir hingegen nutzen physiologisches Material, also solches, aus dem die Organe bestehen«, sagt Dr. Tobias Weigel, Projektkoordinator und Wissenschaftler am Fraunhofer ISC in Würzburg. Das Projektteam entwickelt im ersten Schritt hochkonzentrierte Drucktinten auf Basis von Proteinen, speziell von Kollagen Typ I, Kollagen Typ IV und Elastin, die sich durch einen neutralen pH-Wert, physiologische Eigenschaften und eine hohe Kompatibilität mit humanen Zellen auszeichnen. Um dies zu erreichen, kombiniert das Konsortium molekular genau auf die Kollagene bzw. Strukturproteine abgestimmte Cellulose-Sulfate, die den gelösten sowie druckbaren Zustand der Proteine zunächst stabilisieren. Durch einen Temperaturtrigger wird die Stabilisierung anschließend aufgehoben, sodass sich die Strukturproteine selbstorganisiert in ihre physiologische faser- oder netzartige Struktur reorganisieren.
Positiv geladene Kollagen-Moleküle mit negativ geladenen Cellulose-Sulfaten verpacken
Im menschlichen Weichgewebe sind faserförmige, strukturbildende Proteine enthalten: Kollagen und Elastin. Je nach Gewebeart haben sie einen Anteil von 60 bis 100 Prozent. Damit Gewebe und Organe richtig funktionieren, müssen diese faserförmigen Gewebebestandteile beim Drucken in ihre natürliche Ordnung gebracht werden. Die Fachleute sprechen dabei von »Reorganisation der Proteine«. Im Rahmen von PhysioINK verpacken die Forschenden positiv geladene Kollagen- bzw. Elastin-Moleküle mit jeweils passenden negativ geladenen Makromolekülen basierend auf nachhaltigen Cellulose-Derivaten (CS). »Das Cellulose-Sulfat ist sehr ähnlich zu menschlichen großen Zuckermolekülen und ist in der Lage, an das Kollagen zu binden, um zunächst dessen Reorganisation zu verhindern. Diese erfolgt nämlich selbstständig, wobei sich die Proteinketten zu sogenannten Fibrillen – sehr kleinen, fadenförmigen Fasern – aneinanderwinden und für eine hohe Festigkeit sorgen, sodass das Kollagen für die Formge-bung nicht mehr verwendet werden kann«, erklärt Weigel. »Das Cellulose-Sulfat bremst die Reorganisation kurzzeitig und stabilisiert den gelösten bzw. druckbaren Zustand der Proteine. Nach dem Druck können wir den natürlichen Prozess der Reorganisation durch Erhöhen der Temperatur erneut auslösen, sodass sich die Strukturproteine selbsttätig in ihre physiologische faser- oder netzartige Struktur reorganisieren und wir somit ein Gewebe mit Fibrillenstruktur erhalten«. Dieses Schlüsselprinzip haben die Forschenden bereits zum Patent angemeldet. Basierend darauf entwickeln die Partner im Projekt PhysioINK drei verschiedene Drucktinten (basierend auf Kollagen Typ I, Kollagen Typ IV und Elastin). Langfristig soll das Schlüsselprinzip jedoch auch auf andere Proteine übertragen werden. Hierfür muss das Cellulose-Sulfat entsprechend angepasst werden.
Erste Hautgewebe mit physiologischer Kollagen-Fibrillenstruktur erfolgreich gedruckt
Die erzeugten Drucktinten müssen während der Lagerung, Versendung und Anwendung stabil bleiben. In Tests wiesen die Forschenden nach, dass die hergestellte Kollagen Typ I-Tinte im Kühlschrank bei vier Grad stabil bleibt und nicht geliert. Die längste Lagerung beträgt derzeit rund neun Monate. Zudem lässt sich die Tinte bei -20 Grad einfrieren, ohne die Gelierungseigenschaften zu verlieren.
Versendungen von Tinten erfolgten zwischen den Projektpartnern, indem die gekühlten Proben mit Kühlpads verpackt und nach Ankunft die Temperatur im Paket gemessen wurde. Im ersten Fall erfolgte die Sendung innerhalb von 24 Stunden bei moderaten Wetterbedingungen mit einer Ankunftstemperatur von 2,8 Grad, im zweiten Fall innerhalb von 48 Stunden bei Extremwetter mit einer Ankunftstemperatur von 8,0 Grad. Beide Fälle zeigen, dass Sendungen innerhalb Deutschlands bei einer Gewährleistung der Lieferung von 48 Stunden problemlos verschickt werden können.
Für erste Druckversuche verdruckten die Forschenden die Kollagen Typ I-Tinte mit drei, fünf und sieben Prozent mit verschiedenen Druckdüsen und untersuchten dabei die Strukturstabilität sowie die Zellvitalität. Während bei drei Prozent Kollagenanteil nach dem Druck bzw. während der Gelierung die Tinte noch verläuft, zeigte sich bei den beiden höheren Konzentrationen, dass ein freistehender Druck möglich ist. Erste Hautgewebemodelle wurden bereits erfolgreich gedruckt, die die Anwendbarkeit der Kollagen Typ I-Tinte demonstrieren. Eine Echtzeitüberwachung des Stoffwechsels der humanen Zellen ermöglicht zudem die kontinuierliche Kontrolle der Nährstoffversorgung des Zellgewebes. Auf diese Weise kann die Qualität der gedruckten Gewebestrukturen bewertet und deren Architektur gezielt optimiert werden.
Die neue Technologie erlaubt einen großen Entwicklungssprung, denn aus Kostengründen werden derzeit fast alle Drucktinten mit tierischen und stark modifizierten Kollagenen hergestellt, die nur bedingt die menschliche Physiologie abbilden können. Im Gegensatz dazu werden die PhysioINK- Drucktinten aus physiologischen und idealerweise humanen Komponenten bestehen – vielversprechende Voraussetzungen für die Wirkstoffforschung und den Druck von maßgeschneiderten lebensfähigen, implantierbaren Organen.
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