23.01.2023 - University of California - Los Angeles (UCLA)

Chemiker synthetisieren erstmals ein Molekül aus dem Meer, das Parkinson bekämpfen könnte

Bei der Herstellung wandte das Team eine Methode an, die den Prozess der Arzneimittelentdeckung beschleunigen könnte

Organische Chemiker der UCLA haben die erste synthetische Version eines Moleküls geschaffen, das vor kurzem in einem Meeresschwamm entdeckt wurde und therapeutische Vorteile für die Parkinson-Krankheit und ähnliche Störungen haben könnte. Das Molekül, bekannt als Lissodendorinsäure A, scheint anderen Molekülen entgegenzuwirken, die DNA, RNA und Proteine schädigen und sogar ganze Zellen zerstören können.

Interessant ist auch, dass das Forscherteam eine ungewöhnliche, lange vernachlässigte Verbindung, ein so genanntes zyklisches Alken, verwendet, um einen entscheidenden Schritt in der Kette chemischer Reaktionen zu steuern, die für die Herstellung einer brauchbaren Version des Moleküls im Labor erforderlich sind - ein Fortschritt, der sich bei der Entwicklung anderer komplexer Moleküle für die Arzneimittelforschung als vorteilhaft erweisen könnte.

Ihre Ergebnisse sind in der Zeitschrift Science veröffentlicht.

"Eine unserer Aufgaben in der Wissenschaft ist es, neue chemische Reaktionen zu etablieren, die zur schnellen Entwicklung von Medikamenten und Molekülen mit komplizierten chemischen Strukturen zum Nutzen der Welt eingesetzt werden könnten", so Neil Garg, Kenneth N. Trueblood Professor für Chemie und Biochemie an der UCLA und korrespondierender Autor der Studie.

Ein Schlüsselfaktor, der die Entwicklung dieser synthetischen organischen Moleküle erschwert, so Garg, ist die so genannte Chiralität oder "Händigkeit". Viele Moleküle - darunter auch die Lissodendorinsäure A - können in zwei verschiedenen Formen existieren, die chemisch identisch sind, aber 3D-Spiegelbilder voneinander sind, wie eine rechte und eine linke Hand. Jede Version wird als Enantiomer bezeichnet.

Bei der Verwendung in Arzneimitteln kann das eine Enantiomer eines Moleküls positive therapeutische Wirkungen haben, während das andere vielleicht gar nichts bewirkt - oder sich sogar als gefährlich erweist. Leider entsteht bei der Herstellung organischer Moleküle im Labor oft ein Gemisch aus beiden Enantiomeren, und die chemische Entfernung oder Umkehrung der unerwünschten Enantiomere bringt zusätzliche Schwierigkeiten, Kosten und Verzögerungen mit sich.

Um dieses Problem zu lösen und schnell und effizient nur das Enantiomer der Lissodendorinsäure A herzustellen, das in der Natur fast ausschließlich vorkommt, verwendeten Garg und sein Team zyklische Allene als Zwischenprodukt in ihrem 12-stufigen Reaktionsprozess. Diese erstmals in den 1960er Jahren entdeckten, hochreaktiven Verbindungen waren bis dahin noch nie zur Herstellung derart komplexer Moleküle verwendet worden.

"Zyklische Allene", so Garg, "sind seit ihrer Entdeckung vor mehr als einem halben Jahrhundert weitgehend in Vergessenheit geraten. Das liegt daran, dass sie einzigartige chemische Strukturen haben und nur für den Bruchteil einer Sekunde existieren, wenn sie erzeugt werden."

Das Team entdeckte, dass es sich die einzigartigen Eigenschaften der Verbindungen zunutze machen konnte, um eine bestimmte chirale Version der zyklischen Allene zu erzeugen, was wiederum zu chemischen Reaktionen führte, die schließlich fast ausschließlich das gewünschte Enantiomer des Lissodendorinsäure-A-Moleküls erzeugten.

Die Fähigkeit, ein Analogon der Lissodendorinsäure A synthetisch herzustellen, ist zwar der erste Schritt, um zu testen, ob das Molekül geeignete Eigenschaften für künftige Therapeutika besitzt, doch die Methode zur Synthese des Moleküls könnte auch anderen Wissenschaftlern, die in der pharmazeutischen Forschung tätig sind, unmittelbar zugute kommen, so die Chemiker.

"Indem wir das konventionelle Denken in Frage gestellt haben, haben wir jetzt gelernt, wie man zyklische Allene herstellt und sie zur Herstellung komplizierter Moleküle wie Lissodendorinsäure A verwendet", sagte Garg. "Wir hoffen, dass auch andere in der Lage sein werden, zyklische Allene für die Herstellung neuer Medikamente zu nutzen.

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