09.07.2020 - Technische Universität München

Wie bauen Bakterien Naturstoffe auf?

Röntgenstrukturanalyse gibt detaillierte Einblicke in molekulare Wirkstoff-Fabrik

Die Wirkstoffe vieler Medikamente sind Naturstoffe, so benannt, weil oft nur Mikroorganismen die komplexen Strukturen herstellen können. Ähnlich wie am Fließband einer Fabrik setzen große Enzymkomplexe diese Wirkstoff-Moleküle zusammen. Einem Team der Technischen Universität München (TUM) und der Goethe-Universität Frankfurt ist es jetzt gelungen, die grundlegenden Mechanismen einer dieser molekularen Fabriken aufzuklären.

Viele wichtige Medikamente, beispielsweise Antibiotika oder Wirkstoffe gegen Krebs, sind Naturstoffe, die von Mikroorganismen wie zum Beispiel Bakterien oder Pilzen aufgebaut werden. Im Labor können diese Naturstoffe oft gar nicht oder nur mit großem Aufwand hergestellt werden. Ausgangsbasis für eine große Zahl solcher Verbindungen sind Polyketide, Kohlenstoffketten, bei denen jedes zweite Atom eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom besitzt.

In der Zelle eines Mikroorganismus wie des Bakteriums Photorhabdus luminescens entstehen sie mit Hilfe von Polyketidsynthasen (PKS). Um schrittweise die gewünschten Moleküle aufzubauen, arbeiten bei Typ II PKS-Systemen in der ersten Stufe vier Proteine in wechselnden „Teams“ zusammen.

In einer zweiten Stufe werden diese dann durch weitere Enzyme zum gewünschten Naturstoff modifiziert. Beispiele für so hergestellte bakterielle Naturstoffe sind unter anderem die klinisch genutzten Tetracyclin-Antibiotika oder das Krebsmedikament Doxorubicin.

Interdisziplinäre Zusammenarbeit

Während die modifizierenden Schritte der zweiten Stufe für viele Wirkstoffe gut untersucht sind, gab es bisher kaum Einblicke in die grundsätzliche Arbeitsweise der ersten Stufe dieser molekularen Wirkstoff-Fabriken, bei der das sehr reaktive Polyketid-Zwischenprodukt am Enzymkomplex gebunden und geschützt vorliegt, so dass es nicht spontan reagieren kann.

Diese Lücke schließen nun die im renommierten Fachjournal Nature Chemistry veröffentlichten Ergebnisse der Kooperation zwischen den Arbeitsgruppen von Michael Groll, Professor für Biochemie an der TU München, und Helge Bode, Professor für Molekulare Biotechnologie der Goethe-Universität Frankfurt.

Erkenntnisse inspirieren zu neuen Wirkstoffsynthesen

„Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir erstmals Komplexe der verschiedenen Partner-Proteine der Typ II Polyketidsynthase mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse analysieren und so den ganzen katalytischen Zyklus im Detail verstehen“, erläutert Michael Groll.

„Basierend auf diesen Erkenntnissen wird es in Zukunft möglich sein, gezielt in die zentralen biochemischen Prozesse einzugreifen und damit die Grundstrukturen zu verändern, anstatt sich auf die dekorierenden Enzyme zu beschränken“, ergänzt Helge Bode.

Bis verbesserte Antibiotika und andere Medikamente entstehen ist es zwar ein weiter Weg, aber beide Gruppen sind optimistisch, dass nun auch die noch fehlenden Teile der molekularen Fabrik in Struktur und Mechanismus aufgeklärt werden können. „Wir haben bereits vielversprechende Daten von den weiteren Protein-Komplexen“, sagt Maximilian Schmalhofer, der als Doktorand in München an der Studie beteiligt war.

Mehr über TU München
  • News

    Neue Designer-Proteine machen Isoforme nichtinvasiv sichtbar

    Isoforme sind Varianten von Proteinen, die aus einem einzelnen Gen entstehen. Sie sind der Grund, warum wir weitaus mehr Proteine als Gene besitzen. Ein Ungleichgewicht der Isoforme steht in Verbindung mit vielen Krankheiten. Ein neues biotechnologisches Reportersystem mit Designer-Proteine ... mehr

    „Corona befeuert eine andere Pandemie“

    Wie hat die Corona-Pandemie das Ernährungs- und Bewegungsverhalten von Erwachsenen und damit auch ihr Gewicht verändert? Dieser Frage gingen Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) nach. Rund 40 Prozent der Befragten haben seit dem Beginn der Pandemie zugenommen. Etwas meh ... mehr

    Was die grauen Zellen glücklich macht

    Depressive Störungen gehören in Deutschland zu den häufigsten Erkrankungen. Die Ursachen sind komplex und bisher nur teilweise verstanden. Eine Rolle scheint das Spurenelement Lithium dabei zu spielen. Mit Neutronen der Forschungs-Neutronenquelle der Technischen Universität München (TUM) ko ... mehr

Mehr über Uni Frankfurt am Main
  • News

    In Zeitlupe gegen Antibiotikaresistenz

    Ob Bakterien gegen Antibiotika resistent sind, entscheidet sich oft an ihrer Zellmembran. Dort können Antibiotika auf dem Weg ins Zellinnere blockiert oder von innen nach außen katapultiert werden. Makrozyklische Peptide, eine neuartige Klasse von Antibiotika, bioaktiver Zellgifte und Hemms ... mehr

    Zweiter möglicher Wirkmechanismus von Remdesivir entdeckt

    Bei der Infektion einer Zelle sorgt SARS-CoV-2 nicht nur dafür, dass die Wirtszelle neue Viruspartikel herstellt. Das Virus unterdrückt auch Abwehrmechanismen der Wirtszelle. Dabei spielt das Virenprotein nsP3 eine zentrale Rolle. Durch Strukturanalysen haben Forscher:innen der Goethe-Unive ... mehr

    Wie Sauerstoffradikale vor Krebs schützen

    Sauerstoffradikale im Körper gelten gemeinhin als gefährlich, denn sie können so genannten oxidativen Stress auslösen, der mit der Entstehung vieler chronischer Krankheiten wie Krebs und Herz-Kreislauferkrankungen in Zusammenhang gebracht wird. In Untersuchungen an Mäusen haben Wissenschaft ... mehr