Symmetriebruch aktiviert symmetrisches Protein - Aktivierung von Hitzeschock-Protein bei Mukoviszidose aufgeklärt

16.02.2010 - Deutschland

Mukoviszidose oder auch Zystische Fibrose ist die häufigste erbliche Stoffwechselkrankheit in Europa. Ein Auslöser der Krankheit ist die fehlerhafte Regulation des Hitzeschockproteins Hsp90 durch das Partnerprotein Aha1. Den Mechanismus dieser Reaktion haben nun Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) aufgeklärt.

In jeder Zelle gibt es Tausende von Proteinen, deren Aktivität und Lebensdauer reguliert werden muss, um den Lebenszyklus der Zelle von der Zellteilung bis zum Zelltod zu steuern. Das Hitzeschock-Protein Hsp90 nimmt hierbei eine zentrale Rolle ein. Hsp90 ist ein Chaperon, eine Art "Qualitätskontrolleur" oder "Anstandsdame", das die Qualität und Aktivität einer Vielzahl wichtiger Signalproteine prüft und steuert. Wenn die Zelle durch Hitze oder Sauerstoffmangel hohem Stress ausgesetzt ist, wird dieses Protein vermehrt hergestellt, um die Schäden für andere Proteine in Grenzen zu halten.

Wie komplex das Regelwerk einer Zelle ist, wird dadurch deutlich, dass auch Hsp90 selbst von Partnerproteinen reguliert wird. Diese Regulation ist für den Organismus von fundamentaler Bedeutung, wie das Beispiel der Zystischen Fibrose, auch Mukoviszidose genannt, zeigt. Man weiß, dass diese Erkrankung durch die Wechselwirkung zwischen Hsp90 und einem Partnerprotein namens Aha1 wesentlich verstärkt wird. Wie Aha1 Hsp90 in seiner Funktion beeinflusst, war bisher allerdings unklar.

Hsp90 ist ein aus zwei identischen Untereinheiten symmetrisch zusammengesetztes Protein. Bisher vermutete die Wissenschaft, dass beide Hälften auch symmetrisch arbeiten, für eine Aktivierung also auch zwei Aha1-Proteine gebraucht werden. Im Department Chemie der TU München gelang es nun einem Team von Biochemikern um Professor Johannes Buchner in Kooperation mit der Gruppe von Professor Horst Kessler den Mechanismus der Aktivierung von Hsp90 durch sein Partnerprotein Aha1 aufzuklären.

Überraschenderweise spielt hierbei der Bruch der Symmetrie in Hsp90 eine große Rolle: Der Aktivierungsmechanismus von Hsp90 durch Aha1 verläuft asymmetrisch. Bereits das Andocken eines Aha1-Proteins an zwei Bindestellen eines Hsp90 reicht aus, um Hsp90 vollständig zu aktivieren. Die Kenntnis des Mechanismus könnte, so hoffen die Forscher, langfristig zur Entwicklung neuer Therapieansätze für Mukoviszidose aber auch für andere Krankheiten wie Krebs führen.

Originalveröffentlichung: Marco Retzlaff et al.; "Asymmetric Activation of the Hsp90 Dimer by Its Cochaperone Aha1"; Molecular Cell 37, 344-354, February 12, 2010

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