Sans relâche contre le cancer du sang
Ce qui n'était jusqu'à présent possible que dans un modèle de souris, les chercheurs le montrent maintenant dans des cellules humaines
Pour les personnes atteintes de certaines formes de leucémie, de lymphome ou de myélome multiple, ils représentent parfois la dernière chance de vaincre le cancer : Traitements avec des cellules T chimériques réceptrices d'antigènes, en bref : cellules CAR-T. Pour ce faire, on prélève des cellules T dans le sang des patients* afin de les doter de récepteurs fabriqués artificiellement, les CAR, en dehors du corps. En tant que gardiens du système immunitaire, les cellules T patrouillent en permanence dans les vaisseaux et les tissus afin de détecter les structures étrangères au corps. Grâce aux CARs, ils peuvent en outre reconnaître des structures de surface très spécifiques sur les cellules cancéreuses. Rendus au patient par perfusion, ils circulent alors dans le corps comme un "médicament vivant", se lient de manière hautement spécifique aux cellules tumorales et les détruisent.
Les cellules immunitaires modifiées restent durablement dans l'organisme, se multiplient et entrent à nouveau en action si le cancer se déclare à nouveau - telle est la théorie. Mais dans la pratique, de nombreux patients connaissent tout de même une rechute. En effet, les cellules tumorales parviennent à freiner les cellules CAR-T grâce à une astuce : elles produisent davantage la protéine EBAG9, mais stimulent également sa synthèse dans les cellules T. Dans les cellules immunitaires, EBAG9 inhibe la sécrétion d'enzymes toxiques pour les cellules - freine donc la réaction immunitaire souhaitée.
Dès juin 2022, une équipe dirigée par les derniers auteurs*, le Dr Armin Rehm et le Dr Uta Höpken du Centre Max Delbrück de médecine moléculaire dans la communauté Helmholtz (MDC), a montré dans la revue spécialisée "JCI Insight" que la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses est durablement renforcée lorsqu'ils désactivent le gène EBAG9 chez la souris. En outre, davantage de cellules de la mémoire T se sont développées chez les rongeurs. Elles font partie de la mémoire immunologique qui augmente sa capacité de réaction après le premier contact avec un antigène cancéreux.
Les chercheurs ont maintenant pu montrer ces résultats clés in vitro sur des cellules CAR-T humaines. L'étape décisive vers une application thérapeutique a ainsi été franchie, rapporte l'équipe dans la revue "Molecular Therapy". "Sans EBAG9, les cellules tumorales sont éliminées plus tôt et de manière plus radicale, ce qui permet probablement non seulement d'obtenir des résultats thérapeutiques plus durables, mais aussi d'ouvrir de véritables perspectives de guérison", explique Rehm.
Image colorée d'un lymphocyte T prise au microscope électronique à balayage.
NIAID, CC BY 2.0
Desserrer le frein de l'immunothérapie
Dès la découverte du gène EBAG9, les scientifiques* ont compris qu'il jouait un rôle important dans le cancer. Mais on n'a pas su exactement lequel. Lorsque l'équipe du MDC s'est penchée sur le sujet en 2009, elle a d'abord constaté que les souris dépourvues du gène étaient beaucoup plus aptes à faire face aux infections bactériennes et virales que leurs congénères et qu'elles produisaient davantage de cellules T mémoires, particulièrement intéressantes pour la biologie des tumeurs.
En 2015, la première auteure, le Dr Anthea Wirges, est parvenue à freiner la synthèse de la protéine EBAG9 à l'aide de micro-ARN. Pour l'étude actuelle, la chercheuse a cultivé des cellules CAR-T "désinhibées" de cette manière avec différentes cellules cancéreuses humaines du sang ou des glandes lymphatiques. Tout comme auparavant dans le modèle de souris, la croissance tumorale a été nettement plus réduite. De même, les récidives ne se sont développées que beaucoup plus tard.
"En libérant le frein EBAG9, la cellule T génétiquement modifiée peut excréter davantage de substances cytotoxiques. Mais elle ne déclenche pas une tempête de cytokines plus forte, qui est un effet secondaire typique de la thérapie CAR", explique Wirges. Au contraire, le risque peut même être minimisé, car il faut utiliser moins de cellules que d'habitude. "La désactivation du frein immunitaire fonctionne de manière universelle. Nous pouvons l'appliquer à chaque cellule CAR-T que nous produisons - quelle que soit la forme de cancer du sang contre laquelle elle est dirigée".
La prochaine étape : les essais cliniques
La première thérapie en cas de cancer du sang est et reste cependant la chimiothérapie, à laquelle s'ajoute une thérapie classique par anticorps, car de nombreux patients* y répondent très bien. "Ce n'est que lorsque le cancer revient que la thérapie CAR entre en jeu. Elle est très coûteuse, car il s'agit d'un produit cellulaire individuel destiné à une seule personne", explique Höpken. Un qui permet de sauver une vie avec un traitement unique.
L'EBAG9 montre à quel point il est important de persévérer dans la recherche et d'avoir du souffle. Wirges s'est laissé stimuler par le fait qu'à la fin de son travail, il y a une réelle chance d'application clinique. "Des projets comme celui-ci permettent d'abord d'acquérir des techniques dans la recherche fondamentale, puis de tout appliquer dans la recherche translationnelle - jusqu'au criblage toxicologique pour les processus de régulation", ajoute Rehm. C'est à ce dernier point que le projet en est arrivé : En novembre, les chercheurs présenteront leur concept à l'Institut Paul-Ehrlich, l'autorité allemande de réglementation.
Grâce à des modèles animaux et à des expériences in vitro sur des cellules humaines, l'équipe sait désormais que le frein EBA9 dissous est très efficace, mais qu'il n'entraîne pas plus d'effets secondaires que la thérapie cellulaire CAR-T traditionnelle. "Il faut maintenant des cliniciens courageux et un partenaire pour financer les études cliniques", explique Rehm. Si tout se passe bien, la thérapie cellulaire CAR-T non freinée pourrait être mise à la disposition des patients* dans deux ans déjà.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
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