Anti-Angiogene Therapie für die gezielte Behandlung von Neuroblastomen mit liposomaler siRNA

14.08.2006

Das Neuroblastom ist der häufigste solide Tumor im Kindesalter und betrifft überwiegend Säuglinge und Kleinkinder. Vier Krankheitsstadien werden unterschieden, wobei für die Stadien I-III gute Heilungschancen bestehen. Eine schlechte Prognose hingegen besteht bei Tumoren im Stadium IV trotz verbesserter Therapieverfahren. Fördermittel der Wilhelm Sander-Stiftung unterstützen ein interdisziplinäres Projekt der beiden Forscherteams um PD Dr. J. Rößler am Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Freiburg und Frau PD Dr. R. Peschka-Süss am Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie des Instituts für Pharmazeutische Wissenschaften an der Universität Freiburg. Die gezielte Hemmung der Ausbildung von Tumorblut- und lymphgefäßen in Neuroblastomen wird als neuer Ansatz verfolgt.

Das Wachstum eines Tumors ist abhängig von der Ausbildung eigener Blutgefäße. Dieser Prozess wird als Angiogenese bezeichnet und ist von Wachstumsfaktoren abhängig, wie z.B. dem vasculären endothelialen Zellwachstumsfaktor-A (VEGF-A), der vom Tumor selbst sezerniert werden kann. Kann der Tumor keine neuen Blutgefäße ausbilden, wird die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff gestoppt. Zusätzlich wird eine mögliche Metastasierung über den Blutweg verhindert. Neben der Angiogenese spielt auch die Lymph-Angiogenese eine entscheidende Rolle. Hierunter versteht man die Neubildung von tumoreigenen Lymphgefäßen über welche Tumoren Metastasen in Lymphknoten ausbilden können. Verantwortlich ist vor allem das Molekül VEGF-C, welches ebenfalls vom Tumor gebildet und ausgeschüttet werden kann. Neue Studien beschäftigen sich deshalb in letzter Zeit damit, auch die Lymph-Angiogenese in Tumoren zu hemmen.

Im Kampf gegen das Neuroblastom erscheint die Entwicklung Anti-Angiogener und Anti-Lymphangiogener Strategien vor allem für Patienten mit Stadium IV erfolgversprechend. Die Forschergruppen haben sich gemeinsam zum Ziel gesetzt, die Expression der beiden Hauptmediatoren, VEGF-A und VEGF-C in Neuroblastomen mittels siRNA zu hemmen. Bei siRNA (small interfering RNA) handelt es sich um kleine RNA Moleküle, die sich spezifisch an Sequenzen wie die von VEGF-A bzw. VEGF-C Gene anlagern und verhindern, dass sie produziert werden. Fehlen dem Tumor diese Faktoren können neue Blut- bzw. Lymphgefäße nicht mehr gebildet werden. Den Neuroblastomen wird regelrecht der "Saft" zum Überleben abgedreht.

Ein großes Problem stellt jedoch der Transport der siRNA Moleküle in die Tumorzelle dar, da siRNA schnell von Enzymen, die unter anderem auch im Blut vorkommen, abgebaut werden. Daher werden spezielle Träger- bzw. Transportsysteme benötigt, die einerseits dem Schutz der Moleküle während des Transports dienen, zum anderen auch ein spezifisches Ansteuern der Tumorzellen ermöglichen. Hierfür werden eigens entwickelte und entsprechend modifizierte Liposomen verwendet.

Liposomen sind Fettkügelchen, die nach innen einen wässrigen Hohlraum und nach außen eine doppelschichtige Membran aufweisen. siRNA Moleküle werden im Inneren der Liposomen verkapselt und so vor enzymatischem Abbau geschützt. Damit die Liposomen spezifisch nur von Tumorzellen und nicht in gesundem Gewebe aufgenommen werden, sollen zusätzlich Antikörper an die Doppelmembran der Liposomen angebaut werden. Diese Antikörper sind gegen das Protein GD2 gerichtet, welches spezifisch auf der Zelloberfläche von Neuroblastomen vorhanden ist.

Auf diese Weise gelingt es mit einem Schlüssel-Schloss-Prinzip zu garantieren, dass die Liposomen ausschließlich von den GD2 positiven Tumorzellen aufgenommen und nur dort die siRNA Moleküle freigesetzt werden. Durch dieses gezielte Ansteuern (selektives Targeting) von Neuroblastomen können unerwünschte Nebenwirkungen minimiert werden.

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