Entdeckung könnte zu neuen Behandlungen für lebensbedrohliche allergische Reaktionen führen
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Weltweit sind mehr als eine halbe Milliarde Menschen von Lebensmittelallergien betroffen. In schweren Fällen kann schon ein kleiner Bissen des falschen Lebensmittels Anaphylaxie auslösen - eine schnelle, körperweite allergische Reaktion, die zu Atemnot, einem gefährlichen Blutdruckabfall und sogar zum Tod führen kann.
Wissenschaftler wissen seit langem, wie injizierte Allergene - z. B. in Labortests oder bei Insektenstichen - Anaphylaxie auslösen. Doch wie die Anaphylaxie nach dem Verzehr eines Lebensmittelallergens im Darm beginnt, war den Forschern ein Rätsel.
Jetzt haben Forscher der Arizona State University in Zusammenarbeit mit einem Team unter Leitung der Yale University und anderen Partnern einen überraschenden Schuldigen ausgemacht: spezialisierte Immunzellen im Darm, die starke chemische Botenstoffe produzieren.
Diese Botenstoffe können dazu führen, dass sich die Muskeln in den Atemwegen und im Darm zusammenziehen, die Schleimproduktion zunimmt und Entzündungen verstärkt werden. Es ist bereits bekannt, dass sie bei Asthmaanfällen eine Rolle spielen. Diese Studie zeigt, dass sie auch die Hauptursache für schwere Lebensmittelallergien sind, die im Darm beginnen.
Die in der aktuellen Ausgabe von Science veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass sich die Reaktionen auf Allergene im Darm grundlegend von den Reaktionen auf Allergene unterscheiden, die direkt in den Blutkreislauf gelangen.
"Bisher gingen wir davon aus, dass die Anaphylaxie unabhängig davon, wo die Allergene in den Körper eindringen, auf demselben Weg abläuft, mit Histamin aus Mastzellen als Haupttriebkraft", sagt ASU-Forscherin Esther Borges Florsheim . "Unsere Studie zeigt, dass eine spezielle Gruppe von Mastzellen im Darm bei der Aufnahme von Allergenen kein Histamin freisetzt, sondern stattdessen Moleküle auf Lipidbasis namens Leukotriene produziert. Diese Moleküle lösen anstelle von Histamin die Anaphylaxie im Magen-Darm-Trakt aus".
Florsheim ist Forscher am Biodesign Center for Health Through Microbiomes und Assistenzprofessor an der School of Life Sciences der ASU.
Bis vor kurzem wussten Wissenschaftler nur wenig darüber, warum Lebensmittelallergene eine so gefährliche Kettenreaktion im Körper auslösen können. Eine neue Studie hat eine unerwartete Quelle aufgedeckt: Immunzellen im Darm, die starke chemische Signale freisetzen, die eine Anaphylaxie auslösen können.
Jason Drees: The Biodesign Institute at ASU
Unterschiedlicher Weg zum gleichen gefährlichen Ergebnis
Sowohl bei Nahrungsmittelallergien als auch bei systemischen Allergien spielen Immunzellen, so genannte Mastzellen, eine zentrale Rolle. Wenn diese Zellen ein Allergen über Antikörper namens Immunglobulin E (IgE) erkennen, platzen sie auf und setzen Chemikalien frei, die Schwellungen, niedrigen Blutdruck und andere Symptome verursachen.
Im Blutkreislauf ist der wichtigste dieser Stoffe das Histamin, weshalb Antihistaminika in einigen allergischen Situationen helfen können. Die neuen Forschungsergebnisse zeigen jedoch, dass die Mastzellen in der Darmschleimhaut anders reagieren, wenn ein Allergen aufgenommen wird. Sie produzieren relativ wenig Histamin. Stattdessen erhöhen sie die Produktion von Cysteinylleukotrienen, einer Familie entzündlicher Lipide, von denen bereits bekannt ist, dass sie bei Krankheiten wie Asthma die Atemwege verengen.
In der Darmschleimhaut nehmen die Mastzellen des Darms Hinweise von nahe gelegenen Epithelzellen auf. Diese Hinweise führen zu einer Verschiebung der Aktivität der Zellen, so dass sie mehr Leukotriene und weniger Histamin produzieren. Detaillierte genetische und chemische Analysen haben gezeigt, dass es mehrere Subtypen von Mastzellen im Darm gibt. Im Vergleich zu Mastzellen an anderen Stellen des Körpers waren die Mastzellen im Darm auf die Produktion von Leukotrienen vorbereitet.
Frühere Forschungsarbeiten ergaben, dass die Blockierung des IgE-Wegs - entweder durch Entfernung von IgE-Antikörpern oder des Rezeptors, an den sie auf den Mastzellen binden - vor der Entwicklung schwerer Symptome schützt.
Ein neuer Weg zur Vorbeugung von Nahrungsmittelallergie-Notfällen
Um zu testen, ob wirklich Leukotriene die Reaktion auslösen, verwendete das Team Zileuton, ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Asthma, das ein entscheidendes Enzym blockiert, das zur Herstellung von Leukotrienen benötigt wird.
Die Ergebnisse zeigten, dass das Medikament die Allergiesymptome reduzierte und vor einem gefährlichen Absinken der Körpertemperatur - einem Kennzeichen der Anaphylaxie - schützte.
Das gleiche Medikament verhinderte jedoch nicht die Reaktionen auf Allergene, die in die Blutbahn injiziert wurden. Dieses Ergebnis zeigt, dass sich der Darmweg von dem allergischen Weg im ganzen Körper unterscheidet und seine eigenen chemischen Triebkräfte hat.
Die derzeitigen Notfallbehandlungen für schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Epinephrin, zielen darauf ab, die Symptome schnell umzukehren, sobald die Anaphylaxie einsetzt. Antihistaminika können bei leichten Reaktionen helfen, sind aber weit weniger wirksam, um schwere Ereignisse zu verhindern - insbesondere solche, die durch Nahrungsmittel ausgelöst werden.
Die neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass der gezielte Einsatz von Leukotrienen einen neuen präventiven oder therapeutischen Ansatz für die durch Lebensmittel ausgelöste Anaphylaxie bieten könnte.
Es sind noch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um zu prüfen, ob die Ergebnisse dieser Studie auf den Menschen übertragen werden können. Allerdings sind Medikamente, die die Leukotrienproduktion (wie Zileuton) oder die Leukotrienrezeptoren (wie Montelukast, das auch bei Asthma eingesetzt wird) blockieren, bereits für andere Anwendungen zugelassen, was die Tests für Anwendungen bei Lebensmittelallergien beschleunigen könnte.
Mehr als nur eine Darmreaktion
Abgesehen von den potenziellen klinischen Anwendungen verändert die Arbeit auch die Denkweise der Wissenschaftler über allergische Reaktionen. Sie zeigt, dass die Art und Weise, wie ein Allergen in den Körper gelangt - über die Haut, den Blutkreislauf oder den Darm - die Art der beteiligten Immunreaktion beeinflussen kann.
"Diese Erkenntnis unterstreicht die Einzigartigkeit des Darms, wenn es darum geht, wie er Allergene und potenziell andere schädliche Umwelteinflüsse wie Lebensmittelzusatzstoffe wahrnimmt", sagt Florsheim. "Sie hilft auch, ein langjähriges Rätsel zu erklären: warum die Werte von lebensmittelspezifischen Antikörpern, insbesondere IgE, das Risiko einer Lebensmittelallergie nicht zuverlässig vorhersagen.
Die Forscher wollen weiter untersuchen, ob ähnliche Mastzellenpopulationen und Leukotrien-gesteuerte Signalwege im menschlichen Darm existieren und ob deren Blockierung schwere Reaktionen bei Menschen mit lebensbedrohlichen Nahrungsmittelallergien verringern oder verhindern kann.
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Originalveröffentlichung
Nathaniel D. Bachtel, Jaime L. Cullen, Min Liu, Steven A. Erickson, Vassily I. Kutyavin, Darine W. El-Naccache, Esther B. Florsheim, Jaechul Lim, Zuri A. Sullivan, Raiden Imaeda, Andrew Hudak, Cuiling Zhang, Ruslan Medzhitov; "Intestinal mast cell–derived leukotrienes mediate the anaphylactic response to ingested antigens"; Science, Volume 389
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