12.06.2020 - Universität Wien

Wie Krebszellen unter Stress Chemo-Resistenzen entwickeln

Neuen Mechanismus für zelluläre Stressantwort mittels postgenomischer Verfahren entdeckt

Ein großes Problem in der Krebstherapie ist die Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Maßnahmen. Besonders bei wiederkehrenden Erkrankungen zeigen sich die Krebszellen gegenüber der Behandlung oft unempfindlich. Ein internationales Team um die Biochemiker Robert Ahrends von der Universität Wien und Jan Medenbach von der Universität Regensburg hat nun Chemo-Resistenzen als Folge einer speziellen zellulären Stressreaktion identifiziert, die bei den Krebszellen durch ungefaltete Proteine ausgelöst wird und Veränderungen im zellulären Stoffwechsel nach sich zieht.

Die Ursachen von Chemo-Resistenzen sind vielfältig und häufig nur unzureichend verstanden. In vielen Fällen scheint die sogenannte zelluläre Stressantwort beteiligt zu sein – also eine Reihe an genetischen Programmen, die es den Zellen ermöglichen, auch unter schlechten Bedingungen überleben zu können. Es braucht dringend ein detailliertes Verständnis dieser Stressantwort, um das Auftreten von Chemo-Resistenzen besser verstehen und neue Therapieansätze entwickeln zu können. "Unser Augenmerk galt insbesondere der Unfolded Protein Response, einer zellulären Stressreaktion, welche durch ungefaltete Proteine ausgelöst wird", sagt Robert Ahrends, Gruppenleiter am Institut für Analytische Chemie der Fakultät für Chemie.

Antwort auf ungefaltete Proteine

Die Unfolded Protein Response (UPR) ist dabei nicht nur an der Chemo-Resistenz und dem Fortschreiten von Krebsleiden beteiligt, sondern spielt auch bei einer Vielzahl weiterer Erkrankungen eine wichtige Rolle, z.B. bei Diabetes oder neurodegenerativen Krankheiten. Um die UPR molekularbiologisch genau zu erfassen, wendeten die Forscher modernste analytische Methoden in Rahmen eines Multiomics-Ansatzes an – also die Kombination von großen Datensätzen aus der Genetik, Protein- und-Stoffwechselforschung.

"Wir haben eine Reihe an Genen identifiziert, welche unter Stress aktiviert werden und helfen sollen, das Überleben der Zelle zu sichern", so dass Team: "Unter den identifizierten Molekülen finden sich nicht nur die bereits bekannten Gene der UPR, sondern auch eine Vielzahl Weiterer, die zuvor noch nicht mit der zellulären Stress-Antwort in Verbindung gebracht wurden und welche eine wichtige Funktion im zellulären Stoffwechsel ausüben."

Änderungen im Kohlenstoff-Stoffwechsel

Die Regulation dieser Gene unter Stress führt zu einem veränderten Folsäure-abhängigen Ein-Kohlenstoff-Metabolismus. Veränderungen des zellulären Stoffwechsels sind charakteristisch für viele Krebsleiden, wie auch bereits Nobelpreisträger Otto Warburg in den 1930er Jahren in seinen bahnbrechenden Arbeiten demonstrierte, und helfen den Krebszellen ihr schnelles Wachstum aufrecht zu erhalten.

Nachdem die Forscher in Tumorzellen Stress ausgelöst hatten, beobachteten sie – über eine Veränderung des 1C-Metabolismus hinausgehend – auch eine vollständige Resistenz der Zellen gegenüber Chemotherapeutika, die eben diesen Stoffwechselweg angreifen. Dazu zählen Substanzen wie Methotrexat, das klinisch zur Behandlung von unterschiedlichen Krebsleiden und rheumatischen Erkrankungen breit eingesetzt wird. Detaillierte biochemische und genetische Untersuchungen bestätigten, dass es sich bei der entdeckten Stress-vermittelten Resistenz um einen neuartigen Mechanismus handelt, dessen genaue Entschlüsselung verbesserte Konzepte und Ansätze zur Überwindung von Resistenzen in der Krebstherapie erhoffen lässt.

Fakten, Hintergründe, Dossiers
Mehr über Universität Wien
  • News

    Die Natur enthüllt sich der Wissenschaft

    Die gesellschaftlichen Herausforderungen des 21. Jahrhunderts wie etwa die demographische Entwicklung und eine immer älter werdende Bevölkerung steigern die Nachfrage nach neuen funktionellen Werkstoffen, z.B. Knochenprothesen. Beim Design der Materialien dient die Natur oft als Vorbild. In ... mehr

    Viren-Killer in alten Heilpflanzen aufspüren

    Viele Organismen müssen sich gegen Fressfeinde, Krankheiten oder Schädlinge wehren. Mit ihren Stoffwechselprodukten bestücken sie ein chemisches Arsenal, das seit Menschengedenken in der Heilkunde verwendet wird. Mit modernen Methoden durchforstet ein Team um Judith Rollinger überliefertes ... mehr

    Naturstoffe als Risikofaktor bei Brustkrebs?

    Ein Forscherteam aus Wien hat Methoden entwickelt, um aufzuschlüsseln, wie genau sich Pflanzen- und Arzneistoffe auf den körpereigenen Hormonhaushalt auswirken. Erste Analysen zeigen, dass manche Naturstoffe in hoher Dosierung das Wachstum von Brustkrebszellen fördern. Die Zahl der Krebserk ... mehr

  • Videos

    Ötzi Forschung: Das Erbe der Steinzeit-Bakterien

    Was verrät uns Ötzis Mageninhalt über die Besiedelungsgeschichte Europas? Der Bioinformatiker Thomas Rattei von der Uni Wien hat das Magenbakterium Helicobacter pylori analysiert und eine überraschende Entdeckung gemacht. mehr

Mehr über Uni Regensburg
  • News

    Mukoviszidose-Test zum Trinken

    Mukoviszidose, auch Cystische Fibrose genannt, ist in erster Linie eine schwere Lungenerkrankung, die aber auch andere Organe betrifft, wie z. B. die Bauchspeicheldrüse und den Darm. Ursache der Mukoviszidose sind Mutationen des sogenannten CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Re ... mehr

    Gentherapie mit Crispr/Cas9 zeigt Erfolg bei Patientin

    (dpa) In Regensburg hat eine Therapie mit der Genschere Crispr/Cas gegen die angeborene Bluterkrankung Beta-Thalassämie erste Erfolge gezeigt. Die weltweit erste damit behandelte Thalassämie-Patientin weise seit neun Monaten «normale Blutwerte» auf, teilte das Universitätsklinikum Regensbur ... mehr

    Was Nanopartikel von Grippeviren lernen können

    Bislang verlieren Nanoteilchen, die in der Medizin zum Transport von Arzneimitteln in Körperzellen eingesetzt werden, in komplexen Gewebestrukturen die Orientierung. Ein Regensburger Forscherteam hat sich einen Trick von Viren des Typs Influenza A abgeschaut und Nanopartikel geschaffen, die ... mehr