20.03.2020 - Harvard University

Ein besseres Botox bauen

Kleine Anpassungen an Botulinumtoxin B könnten es wirksamer und langlebiger mit weniger Nebenwirkungen machen

Botulinumtoxine - auch bekannt als Botox - werden in der Medizin vielfältig eingesetzt: zur Behandlung von Muskelüberaktivität bei überaktiver Blase, zur Korrektur von Augenfehlstellungen bei Schielen, bei Nackenspasmen bei zervikaler Dystonie und vieles mehr. Zwei Botulinumtoxine, Typ A und B, sind von der FDA zugelassen und weit verbreitet. Obwohl sie sicher und wirksam sind, können die Toxine von der Injektionsstelle wegdriften, was die Wirksamkeit vermindert und Nebenwirkungen verursacht.

Neue Forschungen am Bostoner Kinderkrankenhaus haben ergeben, dass einige kleine technische Änderungen an Botox B es effektiver und langlebiger machen könnten, mit weniger Nebenwirkungen.

Ein dritter Weg für Botox B, an Nerven zu binden

Botox wirkt, indem es sich an Nerven in der Nähe ihrer Verbindung mit den Muskeln anlagert, wobei zwei Zellrezeptoren verwendet werden. Einmal angedockt, blockiert es die Freisetzung von Neurotransmittern und lähmt den Muskel.

Dr. Min Dong vom Bostoner Kinderkrankenhaus mit den Labormitgliedern Dr. Linxiang Yin, Dr. Sicai Zhang und Dr. Jie Zhang hatten nach Möglichkeiten gesucht, Botox B stärker an Nervenzellen zu binden, es an Ort und Stelle zu halten und Nebenwirkungen zu vermeiden. In einem anderen Mitglied der Botox-Familie, dem Typ DC, identifizierten sie ein drittes mögliches Mittel zur Bindung: eine Lipid-Bindeschlinge, die in der Lage ist, Lipidmembranen zu durchdringen. Durch strukturelle Modellierungsstudien entdeckten sie, dass das Toxin, wenn bestimmte Aminosäuren an der Spitze der Schleife stehen, die Schleife tatsächlich nutzen kann, um sich an die Nervenzelloberfläche zu heften und zusätzlich an die Toxinrezeptoren zu binden.

Sie fanden ferner heraus, dass Botox B zwar dieselbe Lipidbindungsschleife enthält, dass ihm aber diese Schlüsselaminosäuren an der Spitze fehlen. Also fügten Dong und Kollegen sie durch Gentechnik hinzu.

Wie erhofft, haben die eingeführten Änderungen die Fähigkeit des Toxins, an Nervenzellen zu binden, verbessert. In einem Mausmodell wurde das manipulierte Toxin von den lokalen Neuronen um die Injektionsstelle herum effizienter absorbiert als die von der FDA zugelassene Form von Botox B, wobei es weniger von der Injektionsstelle weg diffundiert. Dies führte zu einer wirksameren lokalen Muskellähmung, einer länger anhaltenden lokalen Lähmung und einer geringeren systemischen Toxizität.

"Auf der Grundlage unserer mechanistischen Erkenntnisse haben wir ein verbessertes Toxin entwickelt, das eine höhere therapeutische Wirksamkeit, einen besseren Sicherheitsbereich und eine viel längere Dauer aufweist", sagt Dong. "Das Toxin vom Typ A hat keine Lipidbindungsschleife, deshalb arbeiten wir immer noch daran, diese Lipidbindungsfähigkeit in den Typ A umzuwandeln.

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