18.02.2020 - Stanford University

Neues CRISPR-basiertes Werkzeug kann mehrere genetische Schaltkreise gleichzeitig untersuchen und kontrollieren

Technologie ermöglicht eine größere Präzision bei der Identifizierung und Behandlung kranker Zellen

Jede Zelle in unserem Körper verfügt über ein computerähnliches Kontrollsystem, das biologische Signale über Tausende von Schaltkreisen sendet, um die Bedürfnisse der Zelle zu überwachen und ihre Reaktionen zu regulieren.

Doch wenn Krankheiten wie Krebs entstehen, gehen diese Regelkreise oft in die Brüche, was zu unnatürlichen Signalen und Reaktionen führt. Die Fähigkeit, diese anormalen Krankheitssignale genau zu erkennen, wäre ein möglicher Weg für präzisere Behandlungen.

Nun haben Stanford-Forscher ein biologisches Werkzeug entwickelt, das solche fehlerhaften genetischen Schaltkreise nicht nur aufspüren, sondern auch "debuggen" kann - wie das Verlegen eines Patchkabels um einen Fehler in der Computer-Hardware - um beispielsweise die Beseitigung von Krebszellen zu erleichtern.

In einem Artikel in der Zeitschrift Molecular Cell beschreiben Stanley Qi und sein Team, wie sie ihr Sense-and-Response-System durch Modifikation des Gen-Editier-Tools CRISPR-Cas aufgebaut haben, das wie ein molekularer Schalter funktioniert, um fehlerhafte Gene zu reparieren. Qi ist Assistenzprofessor für Biotechnik sowie für Chemie- und Systembiologie.

Qi hatte zuvor Cas-Tools entwickelt, die mehrere Aufgaben erfüllen konnten, wie zum Beispiel das An- und Ausschalten gewünschter Gene. In seiner jüngsten Arbeit mit der Doktorandin Hannah Kempton hat er dieses Konzept erweitert, um ein CRISPR-Cas-Werkzeug zu entwickeln, das diese verschiedenen Aufgaben nur in Gegenwart verschiedener Kombinationen biologischer Signale erfüllt.

Dies ist wichtig, weil komplexe Krankheiten wie Krebs selten durch einen einzigen genetischen Zusammenbruch identifiziert werden können. Häufiger sind sie das Ergebnis einer Kaskade von Ausfällen, an denen mehrere Gene beteiligt sind - eines kann eingeschaltet sein, wenn es eigentlich ausgeschaltet sein sollte, zum Beispiel, um die ordnungsgemäße Funktion anderer Gene zu stören. Kempton modifizierte ein bestimmtes Cas-Protein, Cas12, so dass es mehrere fehlerhafte Signale erkennen und die richtigen Schalter umlegen kann, um zu helfen, die Kette von Defekten zu beseitigen, die die Fehlfunktion der Zelle verursacht hatte.

"Nur wenige Arbeiten haben so viel Kontrolle in menschlichen Zellen nachgewiesen", sagte Qi, dessen Labor ein vorläufiges Patent auf seine Cas12-Technologie beantragt hat. "Das gleichzeitige Empfangen vieler Signale bedeutet eine größere Präzision bei der Erkennung eines Krankheitszustands und eine größere Sicherheit bei der Verabreichung einer Therapie. Wir sehen, dass diese Art der Kreislaufsteuerung in Zukunft eine größere Rolle bei Behandlungen spielen wird.

Die Forscher glauben, dass die Anwendungen dieser Technologie über die Behandlung von Krankheiten wie Krebs hinausgehen. Zum Beispiel muss der Körper, anstatt kranke Zellen zu eliminieren, möglicherweise gesunde neue Zellen erzeugen, um irreparable Zellen zu ersetzen. Unser Herz, unsere Knochen, unsere Leber und andere Organe bestehen alle aus spezialisierten Zelltypen, die aus Stammzellen erzeugt werden können. Durch die Programmierung des konstruierten Cas12-Tools, um die richtigen genetischen Schaltkreise in diesen Stammzellen auszulösen, könnten klinische Wissenschaftler ihre rasche Umwandlung in nützliche Zellen steuern, um geschädigte Organe als Reaktion auf Verletzungen zu reparieren.

"Wir haben ein Multi-Tasking-Tool geschaffen, das mehrere genetische Schaltkreise gleichzeitig untersuchen und steuern kann", sagte Kempton,

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