23.07.2019 - University of Illinois at Urbana-Champaign

Neu entdeckter biosynthetischer Weg in Bakterien als Rezept für die Wirkstofffindung und -produktion

Mikroben sind Meisterköche der biomolekularen Welt; gemeinsam haben sie die Fähigkeit, eine Vielzahl unbekannter Substanzen herzustellen, von denen einige therapeutische oder andere nützliche Eigenschaften haben können. Auf der Suche nach nützlichen Produkten hat ein Team von Chemikern in Illinois eine ganz neue Klasse von mikrobiellen Rezepturen entdeckt.

"Die Art von Reaktionen, die diese Enzyme hervorrufen, sind verblüffend.... als wir sie zum ersten Mal sahen, kratzten wir uns an den Köpfen", sagte Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Investigator Wilfred van der Donk, der die Studie leitete. "Dann mussten wir mühsam beweisen, dass die Reaktionen, von denen wir dachten, dass sie von den Enzymen ausgehen, tatsächlich durchgeführt werden."

Van der Donk, der auch der Richard E. Heckert Stiftungslehrstuhl für Chemie ist, und seine Kollegen in Illinois arbeiteten mit dem Labor des HHMI Investigator and University of California, Los Angeles Professor of Biological Chemistry and Physiology Tamir Gonen zusammen, um ihre Ergebnisse zu bestätigen, die in Science veröffentlicht wurden.

Erstautor Chi Ting und van der Donk sind Mitglieder eines Forschungsteams am Carl R. Woese Institute for Genomic Biology, das sich zum Ziel gesetzt hat, neue Naturprodukte - die potenziell nützlichen Substanzen, die von Mikroben produziert werden - zu entdecken und ihre Genome zu erforschen, eine Strategie namens Genom-Mining.

"Der Genomabbau ermöglicht es Ihnen, nach Verbindungen zu suchen, bei denen Sie absolut keine Ahnung haben, was sie sein werden", sagte van der Donk. "Viele Labors in unserem Team versuchen, neue Antibiotika durch Genomabbau zu finden.... Sie suchen nach ungewöhnlichen Dingen, bei denen wir nicht wissen, was hergestellt wird, und dann versuchen Sie, die Verbindung in einem freundlichen Organismus herzustellen."

Zellen verwenden spezielle chemische Inhaltsstoffe, Aminosäuren genannt, um Proteine zu bilden, die die Hauptstruktur und die innere Maschinerie von Lebewesen sind. Proteine sind lange Ketten, die aus den zwanzig verschiedenen Arten von Aminosäuren bestehen; Peptide sind kürzere Ketten. Einige Arten von mikrobiellen Naturprodukten werden aus kleinen Peptiden gebildet, die mit chemischen Teilen im Aftermarket veredelt sind.

Proteine und die meisten Peptide werden durch Ribosomen zusammengesetzt, riesige zelluläre Maschinen, die wie Konditoren in einer Bäckerei funktionieren. Nach den in Genen geschriebenen Rezepten können Ribosomen jede beliebige Aminosäuresequenz miteinander verbinden; Ribosomen sind effizient und vielseitig einsetzbar. Andere peptidbasierte Naturprodukte werden von Teams spezialisierter Enzyme hergestellt, die wie ein Hausbäcker mit einem Lieblingsrezept handeln, das vom Herzen gelernt wurde - diese Enzyme folgen keiner Vorlage und erzeugen stattdessen immer wieder dieselben Arten von Verbindungen und Modifikationen, um nur ein Produkt herzustellen.

"In der Biosynthese von Naturprodukten werden beide Wege genutzt, um Naturprodukte herzustellen", sagte van der Donk. "Und jetzt stolperten wir über etwas, das Merkmale von beiden hat."

Ihre unerwartete Entdeckung machten die Forscher bei der Untersuchung einer Gruppe von Genen, die im Bakterium Pseudomonas syringae gefunden wurden, das Pflanzen infiziert. Sie hatten festgestellt, dass ihr Gencluster eines enthielt, das die Informationen für ein Peptid enthielt, das von einem Ribosom hergestellt wurde, während ein anderes für ein Enzym kodiert wurde, das eine weitere Aminosäure in die Peptidkette einbringen konnte. Der Konditor stellte einen Teig zusammen, um Brot herzustellen, übergab ihn aber an einen Hausbäcker, um die Zubereitung abzuschließen.

"Im Nachhinein gesehen ist es nur eine wirklich clevere Art, die Dinge zu erledigen", sagte van der Donk. "Ein Enzym zu haben, das dies mit einem bereits existierenden Peptid machen kann, bedeutet, dass man es jetzt als Gerüst verwenden kann und das Naturprodukt immer und immer wieder herstellen kann."

Die Art des synthetischen Prozesses, den sie in Pseudomonas entdeckt haben, funktioniert so, denn sobald die neue Aminosäure dem Peptid hinzugefügt wurde, wird sie in einer Reihe von Schritten modifiziert und dann abgebrochen, wodurch das ursprüngliche ribosomal erzeugte Peptid wieder in den Ausgangsschritt zurückkehrt. Auf diese Weise ist es ein bisschen wie eine Sauerteigstarter. Solange es aktiv bleibt, muss es nicht von Grund auf neu erstellt werden, um jede weitere Charge Brot herzustellen.

Um ihr Naturprodukt und seine Synthese vollständig zu beschreiben, wollte das Team von van der Donk seine Struktur genauer betrachten. Allerdings erwies sich das Molekül als zu instabil, um traditionelle Techniken zu verwenden. Die Forscher wandten sich an Gonen, dessen Labor kürzlich einen innovativen Ansatz - die Elektronenmikroskopie an hochgefrorenen Mikrokristallen von gereinigten Substanzen - zur Bestimmung der Strukturen von kleinen Molekülen angewandt hatte.

"Sobald Sie das Naturprodukt hergestellt haben, müssen Sie jetzt herausfinden, was es ist.... Unsere Mitarbeiter wollten den Nutzen dieser Methode für ein unbekanntes Molekül natürlichen Ursprungs zeigen", sagte van der Donk. "Das war wirklich eine Win-Win-Situation für beide Labore. Ich denke, die gesamte Naturproduktgemeinde wird wahrscheinlich anfangen wollen, diese Technik anzuwenden."

Nachdem van der Donk und sein Team nun die Existenz dieses alternativen Syntheseverfahrens kennen, haben sie bereits weitere Beispiele für ähnliche Mechanismen gefunden, darunter die Herstellung einer Antitumorverbindung durch eine Bodenmikrobe. Neben der Erweiterung der Fähigkeit, Gencluster zu erkennen, die vielversprechende Naturprodukte hervorbringen, sind die Forscher begeistert, neue Wege zu finden, um den Weg zu nutzen.

"Wir sind auch gespannt, wie wir das für die synthetische Biologie nutzen können", sagte van der Donk. "Denn der Overhead, die Menge an Ressourcen, die für die Herstellung eines Naturprodukts aufgewendet werden muss, ist hier relativ gering. Sie machen dieses Peptid, ein paar Enzyme, und schon rollt eine Anti-Tumor-Verbindung heraus..... Es besteht derzeit großes Interesse daran, Bakterien für eine krebshemmende Wirkung zu entwickeln, und das sind relativ tief hängende Früchte, wenn es darum geht, den Organismus dazu zu bringen, die Moleküle für dich herzustellen."

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