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Pharmazeutische Produktion mit reduziertem Ausschuss

Plattformtechnologie zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika

18.06.2019

Antibiotika retten unzählige Menschenleben - die moderne Medizin ist ohne sie undenkbar. Der größte Volumenanteil der industriell hergestellten Antibiotika sind heute Cephalosporine, Strukturvarianten des ersten Antibiotikums Penicillin. Leider verursacht ihre Produktion eine beträchtliche Menge an Abfallprodukten, von denen einige fragwürdig sind. Im European Journal of Organic Chemistry haben Wissenschaftler nun nachgewiesen, dass ein neu entwickelter, ökologischerer synthetischer Weg für die Herstellung einer Vielzahl von Cephalosporin-Antibiotika geeignet ist.

Penicillin gehört zu den ß-Lactam-Antibiotika, einer Klasse von Substanzen, deren gemeinsamer Bestandteil ein Lactam ist, ein viergliedriger Ring aus einem Stickstoffatom und drei Kohlenstoffatomen, von denen eines über eine Doppelbindung an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Cephalosporine, die zweitbedeutendste Unterklasse der ß-Lactam-Antibiotika, enthalten ein bizyklisches System aus dem ß-Lactamring und einen sechsgliedrigen Ring aus Schwefel, Stickstoff und Kohlenstoffatomen. Die verschiedenen therapeutisch sinnvollen Medikamente dieser Klasse unterscheiden sich in ihren Seitenketten, die an verschiedenen Stellen am Grundgerüst befestigt werden können.

Die Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika ist ein halbsynthetischer Prozess. Aus einer Fermentation entsteht zunächst Cephalosporin C, das dann enzymatisch zu 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) gespalten wird. Aus 7-ACA werden dann durch chemische Synthesen verschiedene Medikamente hergestellt. Die Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika der dritten Generation beinhaltet die Bindung einer Aminogruppe (einer stickstoffhaltigen Gruppe) des Lactamrings an einen Baustein auf Basis von (Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)-Methoxyiminessigsäure. Sowohl die Herstellung dieses Reaktanten als auch die Bindungsreaktion sind ökologisch ungünstig, da sie zu großen Mengen an teilweise zweifelhaften Abfallprodukten führen. Diese entstehen, weil eine Vielzahl von Reagenzien für die Aktivierung, den Schutz von Gruppen, die nicht reagieren sollen, und für die Kopplung selbst benötigt werden, je nachdem, welches Medikament produziert wird.

Ein Team unter der Leitung von Harald Gröger (Universität Bielefeld, Deutschland) hat kürzlich in Zusammenarbeit mit der Provadis School of International Management and Technology und dem Generikahersteller Sandoz GmbH (Kundl, Österreich) eine interessante Alternative für diese Art von Amidationsreaktion entwickelt und zur Herstellung von Cefotaxime verwendet. Der Schlüssel zu ihrem Erfolg war die Verwendung von Tosylchlorid, einem etablierten, kostengünstigen Koppelreagenz, in Kombination mit Methanol als unproblematischem Lösungsmittel. Einziges Nebenprodukt ist die Toluolsulfonsäure, die aus toxikologischer Sicht attraktiver ist, da sie weder Schutzgruppen noch Aktivatoren benötigt, die Abfallprodukte bilden könnten. "Das ist ein sehr günstiger Prozess in Bezug auf die Atomökonomie", sagt Gröger. Die Atomökonomie betrachtet den Prozentsatz der Atome in den Ausgangsstoffen, die bei einer chemischen Reaktion tatsächlich auf die Produkte übertragen werden.

Wissenschaftler der Universität Bielefeld und der Sandoz GmbH konnten nun zeigen, dass ihre Amidierungsmethode generell für die Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika der dritten Generation geeignet ist. In einem von der Deutschen Bundesstiftung Umwelt (DBU) geförderten Forschungsprojekt haben sie drei weitere Cephalosporin-Antibiotika erfolgreich synthetisiert: Cefpodoxim, Cefpodoximproxetil und einen Vorläufer von Ceftazidim. Trotz nicht optimierter Reaktionsbedingungen sind ihre Ausbeuten mit 82-95 % sehr hoch. "Es ist besonders bemerkenswert, dass viele verschiedene funktionelle Gruppen an verschiedenen Positionen auf den 7-ACA-basierten Ausgangsmolekülen toleriert werden", sagt Gröger. "Unser ökologisch und ökonomisch vorteilhafter synthetischer Weg bietet die Aussicht auf eine breite Anwendung in der industriellen Produktion von Cephalosporin-Antibiotika."

Hinweis: Dieser Artikel wurde mit einem Computersystem ohne menschlichen Eingriff übersetzt. LUMITOS bietet diese automatischen Übersetzungen an, um eine größere Bandbreite an aktuellen Nachrichten zu präsentieren. Da dieser Artikel mit automatischer Übersetzung übersetzt wurde, ist es möglich, dass er Fehler im Vokabular, in der Syntax oder in der Grammatik enthält. Den ursprünglichen Artikel in Englisch finden Sie hier.

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