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Neue Schwachstelle bei wichtigen menschlichen Viren gefunden

Strukturelle Merkmale können zu antiviralen Mitteln gegen Erkältung, Polio und andere Krankheitserreger führen

13.06.2019

James Geraets

Dieses Bild zeigt ein niedermolekulares Medikament (hervorgehoben) in seiner Bindungstasche an einem Ziel-Picornavirus-Kapsid (Coxsackievirus B3), wie es durch Kryoelektronenmikroskopie bestimmt wird. Die Elektrostatik der Virus-Kapsidoberfläche wird als Magenta-Cyan-Spektrum dargestellt.

Die Entdeckung eines neuen Merkmals einer großen Klasse von pathogenen Viren kann die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente für Erkältungen, Polio und andere Krankheiten ermöglichen, so eine neue Studie, die am 11. Juni in der Open-Access-Zeitschrift PLOS Biology von Rana Abdelnabi und Johan Neyts von der Universität Leuven, Belgien, und James Geraets und Sarah Butcher von der Universität Helsinki und ihren Kollegen veröffentlicht wurde.

Picornaviren umfassen Rhinoviren und Enteroviren. Rhinoviren verursachen jährlich Millionen von Fällen von Infektionen der oberen Atemwege ("Erkältungen") und tragen zu Asthma bei, und Enteroviren sind für Millionen von Infektionen verantwortlich, darunter Fälle wie Meningitis, Enzephalitis und Polio. Es gibt derzeit keine antiviralen Mittel, die zur Behandlung oder Vorbeugung eines der Rhino- oder Enteroviren eingesetzt werden können.

Um sich zu vermehren, müssen Viren mit Wirtszellen interagieren und dabei oft die Form verändern; die Stabilisierung der Viruspartikel gilt daher als vielversprechende Strategie zur Verhinderung der Replikation. Auf der Suche nach potenziellen antiviralen Kandidaten fanden die Autoren eine Verbindung, die ein Modell des Picornavirus stabilisierte. Sie führten eine Kryoelektronenmikroskopie (Kryo-EM) des Wirkstoff-Virus-Komplexes durch, um festzustellen, wie das Medikament seine Wirkung ausübte. Kryo-EM kombiniert Tausende von zweidimensionalen Bildern, um ein hochdetailliertes dreidimensionales Bild des Ziels zu entwickeln.

Obwohl Picornaviren seit Jahrzehnten untersucht werden, entdeckten die Autoren auf der Oberfläche des Virus, in dem sich die Verbindung befand, eine bisher unbekannte Tasche oder Vertiefung und stabilisierten sie so gegen die Art von Formveränderung, die eine Interaktion mit Wirtszellen ermöglichen würde. Das Team nutzte die Verbindung dann als Ausgangspunkt, um mehrere Varianten des antiviralen Moleküls zu generieren, um die Aktivität gegen eine breite Palette von Picornaviren zu maximieren.

Eine große Herausforderung bei der Entwicklung antiviraler Medikamente ist, dass Viren schnell mutieren und sich auf eine Weise verändern, die ein einstmals nützliches Medikament wirkungslos macht. Es ist zwar möglich, dass die neu entdeckte Tasche auch mutiert, um Picornaviren resistent gegen Therapien zu machen, die gegen sie entwickelt wurden, aber die Autoren schlagen vor, dass die Tasche entscheidend genug für die virale Replikation sein kann, dass Viren mit mutierten Versionen weniger lebensfähig sein können, was das Medikament relativ "resistent" macht.

Weitere Arbeiten zur Entwicklung dieser Verbindungen zu wirksamen Medikamenten sind im Gange. "Diese Ergebnisse eröffnen einen neuen Weg für das Design von Breitband-Antivirenmitteln gegen Rhinoviren und Enteroviren, die beide wichtige menschliche Krankheitserreger sind", sagte Neyts.

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