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Cannabinoid-Rezeptor 2 hat seine Struktur verraten

04.03.2019

tsarcyanide/MIPT Press Office

Cannabinoid receptors in humans respond to compounds found in cannabis.

Xiaoting Li et al./Cell

Type 2 cannabinoid receptor crystal.

Xiaoting Li et al./Cell

Conditions that can be affected by activating or inhibiting type 1 (CB1) or type 2 (CB2) cannabinoid receptors independently.

Ein chinesisches Forschungsteam hat zusammen mit russischen und amerikanischen Wissenschaftlern die kristallographische Struktur des Cannabinoid-Rezeptors 2 entdeckt. Dieses Wissen wird dazu beitragen, Arzneimittel gegen entzündliche, neurodegenerative und andere Krankheiten zu entwickeln. Die Autoren des in der Zeitschrift Cell veröffentlichten Artikels ziehen einen Vergleich der Rezeptoren 1 und 2 und schließen daraus, dass diese Rezeptoren das „Jin und Jang" des menschlichen Cannabinoid-Systems sind.

Blinde Behandlung

Cannabinoid-Rezeptoren sind ein wesentlicher Bestandteil des Signalsystems des menschlichen Körpers, der als Endocannabinoid-System bezeichnet wird. Sie regulieren eine Reihe von Prozessen im Körper, wie z. B. Stoffwechsel, Schmerzwahrnehmung, Neuronenaktivität, Immunfunktionen usw. Es wurde festgestellt, dass durch das Einwirken auf diese Rezeptoren einige pathologische Zustände wie chronische Schmerzen gelindert werden können.

Derzeit sind zwei Cannabinoid-Rezeptoren bekannt: CB1 - Rezeptor des ersten Typs, und CB2 - Rezeptor des zweiten Typs. Der erste Typ ist am häufigsten im Nervensystem zu finden. Er ist für die psychoaktiven Wirkungen verantwortlich. Der zweite Typ ist hauptsächlich im Immunsystem zu finden. Studien zeigen, dass CB2 ein attraktives therapeutisches Ziel für die Immunmodulation, die Behandlung von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen, Neuroinflammation und neurodegenerativen Erkrankungen ist. Es wurde auch gezeigt, dass CB2-Blocker das Tumorwachstum reduzieren können. Um die pathologischen Zustände effektiv zu beeinflussen, ist es notwendig, Medikamente zu entwickeln, die gezielt auf einen Rezeptor einwirken und nicht auf den zweiten Rezeptor wirken oder umgekehrt. Dabei gibt es jedoch Schwierigkeiten, da diese Rezeptoren sehr ähnlich sind: Die Aminosäuresequenzen, die CB1 und CB2 codieren, sind zu 44% identisch. Um eine gezielte „Waffe" zu entwickeln, ist es nützlich zu wissen, wie beide Ziele aufgebaut sind. Die Struktur des Cannabinoid-Rezeptors 1 wurde bereits früher entdeckt, während die des Rezeptors 2 bis zu diesem Zeitpunkt unbekannt war.

Kristallisieren und sehen

Um die Form eines einzelnen Moleküls zu betrachten, wird ein hochgeordneter Kristall hergestellt. Ein solcher Kristall wurde von Wissenschaftlern aus dem Cannabinoid-Rezeptor 2 in Bindung mit einem potenziellen Medikament hergestellt, das diesen Rezeptor blockiert. Dank der Kombination mit dem Arzneimittel kann man nicht nur die Struktur des Rezeptors sehen, sondern auch, wie diese Struktur mit der Substanz verbunden ist.

Die Rezeptoren sind jedoch instabil, daher werden zur Untersuchung Mutationen eingeführt, die das Protein stabil machen, jedoch seine Struktur und/oder Funktion nicht verändern. Vsevolod Katritch, Gastprofessor im MIPT, und Petr Popov aus dem Labor für Strukturbiologie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren im MIPT haben das CompoMug-Softwarepaket entwickelt, das sich mit der rechnerischen Vorhersage solcher Mutationen befasst. Danach werden die vorhergesagten Mutationen in der Praxis getestet. Für die Untersuchung wurde der Cannabinoid-Rezeptor 2 basierend auf den resultierenden Berechnungen mit fünf Mutationen versehen.

Vergleich der Strukturen

Die Wissenschaftler haben die Strukturen zweier Cannabinoid-Rezeptoren verglichen und sind zum Schluss gekommen, dass Substanzen, die einen Rezeptor anregen, den zweiten schwächen oder blockieren können, und umgekehrt. So ist es möglich, Medikamente zu entwickeln, die nicht nur einen, sondern beide Rezeptoren betreffen, jedoch auf unterschiedliche Weise.

Petr Popov, wissenschaftlicher Mitarbeiter des Labors für Strukturbiologie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren im MIPT, erklärt: „Jede neue Struktur des G-Protein-gekoppelten Rezeptors eröffnet Möglichkeiten für die rationelle Entwicklung wirksamerer Medikamente. Jetzt, wo die molekularen Strukturen beider Arten von Cannabinoid-Rezeptoren bekannt sind, ist es möglich, sowohl selektive Verbindungen, die nur einen der beiden Rezeptoren ansprechen, als auch Arzneimittel mit dem gewünschten polypharmakologischen Profil, die auf beide gleichzeitig zielen, zu entwerfen".

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