Un nouveau médicament pourrait ralentir le développement de la maladie d'Alzheimer

Ursula Quitterer appelle "Compound 10" le composé chimique que son équipe a mis au point et qui pourrait ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer. Professeur de pharmacologie moléculaire à l'ETH de Zurich, Ursula Quitterer a d'abord testé le principe actif sur des souris, ce qui a révélé des effets prometteurs : la mort typique des cellules nerveuses observée dans la démence est nettement plus lente, et les animaux survivent plus longtemps.

La nouvelle substance est le résultat d'une recherche qui a débuté il y a près de 20 ans, lorsque Quitterer a reçu des échantillons de tissus provenant de patients d'un médecin et d'un collègue de l'hôpital universitaire Ain Shams du Caire. Il s'agissait d'échantillons de tissus cérébraux que le médecin avait prélevés lors d'une opération de chirurgie tumorale, à la fois sur des personnes atteintes de démence et sur des patients non atteints de démence.

Un nouveau point d'attaque pour le médicament

Quitterer a commencé à travailler sur ces échantillons, mais pour comprendre ce qu'elle en a fait exactement, il faut d'abord rappeler le contexte. À l'époque, comme aujourd'hui, l'objet principal de ses recherches était une enzyme corporelle qui joue un rôle vital dans de nombreuses cellules humaines : GRK2. En tant que protéine régulatrice, cette enzyme aide les cellules à répondre correctement aux signaux, au stress et à la tension. Elle est active non seulement dans le cœur, par exemple, mais aussi dans le cerveau, où elle soutient le fonctionnement des cellules nerveuses.

Grâce à des analyses moléculaires d'échantillons de tissus prélevés au Caire et à des recherches sur des souris, l'équipe de Quitterer a montré le rôle important que joue l'enzyme GRK2 dans la démence. Les chercheurs ont récemment publié leurs résultats dans la page externe de la revue Cell Reports Medicine.

Quand la protéine protectrice cesse de fonctionner

Deux formes de l'enzyme GRK2 sont présentes dans les cellules : une forme normale et fonctionnelle et une forme inactivée par le métabolisme cellulaire. Quitterer et son équipe ont découvert que la forme inactivée est présente en grande quantité dans le tissu cérébral des patients atteints de démence. Ils ont pu démontrer la même chose chez la souris, plus précisément dans un modèle de souris pour la maladie d'Alzheimer.

Les chercheurs ont également montré que la forme inactive de cette enzyme forme des agrégats dans les cellules cérébrales en cas de démence. Ces agrégats se déposent sur les mitochondries (les "centrales énergétiques" des cellules) et les endommagent. "Les agrégats de GRK2 bloquent les pores des mitochondries, ce qui réduit la quantité d'énergie qu'elles peuvent fournir et conduit à une situation de stress à l'intérieur des cellules", explique Quitterer.

Lors d'expériences sur des souris, les chercheurs ont également observé que la GRK2 inactive favorise la production de bêta-amyloïde, un fragment de protéine considéré comme l'une des principales causes de la maladie d'Alzheimer.

De plus, cela entraîne un processus auto-entretenu : la bêta-amyloïde exerce un stress sur les cellules nerveuses et, à son tour, ce stress entraîne la formation d'un plus grand nombre de GRK2 inactives et agrégées - créant ainsi un cercle vicieux qui contribue à la progression de la démence.

Effet anti-âge

Afin de briser ce cercle vicieux, Mme Quitterer et ses collègues ont mis au point plusieurs composés chimiques qu'ils ont testés dans des cultures cellulaires et sur des souris. Le composé 10 s'est avéré particulièrement efficace, empêchant les molécules GRK2 de former des agrégats. En conséquence, les mitochondries fonctionnent mieux, le dépôt de bêta-amyloïde dans les cellules est moins important et les cellules nerveuses conservent leur fonction et ne meurent pas.

Chez les souris, l'équipe a également observé des effets en dehors du cerveau. Le composé 10 a eu une influence positive sur la fonction cardiaque et les processus de vieillissement. Par exemple, les animaux ont développé moins de cheveux gris dans la vieillesse.

Pourquoi la recherche a-t-elle duré si longtemps ?

Les chercheurs ont déposé une demande de brevet pour le composé 10 et la recherche fondamentale est désormais terminée. "Si les recherches ont été si longues, c'est tout simplement parce que tout est très long dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer", explique M. Quitterer. Comme les chercheurs étudiaient une maladie liée à l'âge, ils ont travaillé avec des animaux plus âgés. Pour les souris, cela signifie un âge compris entre un an et demi et deux ans. Et il faut environ un an et demi à deux ans pour mener à bien chaque expérience, ce qui permet de tirer des conclusions qui conduisent ensuite à la planification de l'expérience suivante. "C'est beaucoup plus lent que dans la recherche sur le cancer, par exemple.

Aujourd'hui, Quitterer et l'ETH Zurich sont à la recherche d'une entreprise intéressée par les prochaines étapes de la mise au point d'un médicament.

"La maladie d'Alzheimer est une maladie très complexe", explique M. Quitterer. Les médicaments actuels ne guérissent pas la maladie, mais retardent tout au plus sa progression de plusieurs mois. "C'est pourquoi il est si important que nous ayons identifié une nouvelle protéine cible sous la forme de GRK2, ainsi qu'un ingrédient actif qui agit par l'intermédiaire de GRK2 et donc par un mécanisme différent de celui des médicaments existants contre la maladie d'Alzheimer. En utilisant le composé 10 en combinaison avec d'autres médicaments, il sera peut-être un jour possible d'améliorer la qualité de vie des patients.