Une avancée scientifique vers la mise au point d'un nouvel antibiotique de réserve
Des chimistes ont réussi pour la première fois à synthétiser la néosorangicine A, une substance naturelle hautement efficace
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Dans la lutte contre les bactéries résistantes, des chimistes de l'université Otto-von-Guericke de Magdebourg ont remporté un succès important dans leurs recherches : l'équipe dirigée par le professeur Dieter Schinzer, de l'Institut de chimie, a réussi pour la première fois à synthétiser en laboratoire les composants essentiels de la néosorangicine A, une substance naturelle. Il est désormais possible de poursuivre le développement de la néosorangicine A en tant que candidat prometteur, considéré comme un « antibiotique de réserve », afin de lutter à l’avenir contre les résistances aux antibiotiques.
Pour la synthèse artificielle de ce principe actif d’origine naturelle, les scientifiques ont eu recours à une méthode dite de « synthèse en relais » : au lieu de produire immédiatement la molécule complexe dans son intégralité, ils ont d’abord synthétisé des fragments décisifs qui ont servi d’étapes intermédiaires vers l’obtention du principe actif complet. Le succès de cette recherche ne réside donc pas uniquement dans les composants synthétisés, mais aussi dans la mise en évidence du processus de formation. Les résultats viennent d’être publiés dans la revue spécialisée *Chemistry – A European Journal*, aux éditions Wiley-VCH.
Le principe actif néosorangicine A
La néosorangicine A est ce qu’on appelle un métabolite secondaire, produit par les myxobactéries pour s’imposer face à d’autres micro-organismes. D’après les études menées jusqu’à présent, la néosorangicine A intervient dans un processus central des bactéries : elle inhibe l’ARN polymérase bactérienne, c’est-à-dire l’enzyme dont les bactéries ont besoin pour lire leur information génétique et se multiplier. À ce jour, cette substance est efficace contre différents groupes de bactéries, y compris les agents pathogènes dits « Gram-négatifs ». Ces bactéries posent de plus en plus de problèmes aux hôpitaux du monde entier et sont particulièrement difficiles à traiter, car elles possèdent une enveloppe protectrice externe supplémentaire qui repousse de nombreux principes actifs. La néosorangicine A appartient ainsi à une classe de substances qui présente un intérêt particulier pour le développement de futurs antibiotiques de réserve.
« Nous avons ici affaire à une molécule extrêmement intéressante sur le plan biologique, mais extrêmement difficile à obtenir sur le plan chimique », explique le professeur Dieter Schinzer. « La voie de synthèse désormais mise au point est indispensable pour modifier de manière ciblée cette substance naturelle, la rendre plus stable et ainsi la rendre utilisable pour la poursuite du développement de principes actifs. »
La synthèse
Le véritable défi de la synthèse résidait dans le fait que la néosorangicine A est non seulement une molécule assez volumineuse, mais aussi d’une structure tridimensionnelle très complexe, poursuit Schinzer. « La molécule contient 16 centres dits chiraux, c’est-à-dire, pour simplifier : des points où la disposition spatiale des atomes doit être parfaitement exacte. Même les plus infimes écarts peuvent déterminer si un principe actif s’insère dans la « poche » moléculaire de sa protéine cible ou s’il reste sans effet. » À cela s’ajoute le fait que la néosorangicine A est relativement instable et peut être rapidement dégradée dans l’organisme. « C’est précisément pour cette raison qu’une approche chimique est si importante : ce n’est qu’après avoir réussi à reproduire la molécule en laboratoire que nous pouvons la modifier chimiquement de manière ciblée et l’optimiser sur le plan biologique. »
En collaboration avec son équipe, le professeur Schinzer a mis au point une stratégie de synthèse convergente. Au lieu de construire pas à pas cette molécule complexe au cours d’une longue séquence, les chercheurs ont d’abord synthétisé séparément trois composants centraux hautement complexes, qu’ils n’ont assemblés qu’à la fin. La synthèse de chacune de ces sous-structures a nécessité jusqu’à 19 étapes de réaction chimique. Grâce à des réactions de couplage spécifiques, ils ont finalement réussi à construire le squelette carboné complet de la néosorangicine A.
La résistance aux antibiotiques dans le monde
Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la résistance aux antibiotiques compte parmi les plus grandes menaces pour la santé mondiale. Une analyse mondiale publiée en 2024 dans The Lancet estime qu’en 2021, environ 1,14 million de décès ont été directement causés par la résistance bactérienne et que 4,71 millions de décès y étaient liés. D’ici 2050, jusqu’à 1,91 million de personnes pourraient mourir chaque année directement des suites d’infections bactériennes résistantes si aucune mesure plus efficace n’est mise en place.
« Les infections résistantes ne sont plus un scénario futur abstrait, mais constituent depuis longtemps un problème médical mondial », déclare le professeur Schinzer. « Nous avons besoin de nouveaux types de structures, car bon nombre d’antibiotiques classiques perdent leur efficacité. Les substances naturelles telles que la néosorangicine A peuvent fournir des modèles importants à cet égard, mais seulement si nous apprenons à les rendre chimiquement contrôlables. »
Il reste toutefois encore un long chemin à parcourir avant d’aboutir à un médicament efficace, selon le chimiste Dieter Schinzer. La synthèse réussie de la néosorangicine A fournit toutefois une base décisive à cet égard : elle rend chimiquement accessible et modifiable une substance naturelle jusqu’alors difficile à obtenir. « Cela permettra à l’avenir de développer des variantes plus stables, de tester les effets biologiques et d’étudier systématiquement de nouveaux candidats-principes actifs potentiels. »
Le projet de recherche intitulé « KMU-innovativ-21 : NEOSORA » a notamment été soutenu par le ministère fédéral allemand de la Recherche, de la Technologie et de l’Espace (BMFTR) dans le cadre du programme « KMU-innovativ », ainsi que par le Fonds européen de développement régional (FEDER) (ZS/2024/01/183363).
L'étalon naturel de référence de la néosorangicine A a été fourni par le Centre Helmholtz de recherche sur les infections de Braunschweig.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
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