Une seconde chance pour un nouvel agent antibiotique
Un candidat-médicament rejeté il y a 20 ans pourrait être plus sélectif grâce à une nouvelle recherche
Il y a vingt ans, un candidat-médicament était rejeté en raison de ses effets secondaires. Les chercheurs ont maintenant compris comment rendre une molécule successeur plus sélective.
Un nombre croissant de bactéries sont devenues résistantes à de nombreux antibiotiques couramment utilisés. Des chercheurs de Bochum ont découvert une nouvelle opportunité pour une molécule active potentielle dont le prédécesseur a été rejeté : En étudiant très précisément son interaction avec la protéine cible bactérienne en trois dimensions, ils ont identifié un point d'attaque jusqu'alors non détecté qui pourrait être ciblé par ce composé. "Comme ce point d'attaque n'existe que dans les protéines bactériennes, le médicament deviendrait beaucoup plus sélectif et sa nocivité pour les cellules humaines serait réduite", explique le professeur Raphael Stoll, chef du groupe de recherche sur la spectroscopie RMN biomoléculaire à la faculté de chimie et de biochimie de l'université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne. Les chercheurs ont publié leurs résultats le 4 avril 2024 dans le Journal of Medicinal Chemistry.
Des tentatives significatives il y a 20 ans
L'étude a porté sur la protéine peptide déformylase (PDF). Impliquée dans les processus de maturation des protéines dans les cellules, la PDF est essentielle à la survie des bactéries. Or, on la trouve aussi bien dans les bactéries que dans les cellules humaines. "Il y a une vingtaine d'années, des tentatives significatives ont été faites pour combattre la PDF à l'aide d'agents antibiotiques", souligne Raphael Stoll. "Cependant, le candidat-médicament initial, l'actinonine, a dû être abandonné pour plusieurs raisons. L'un des problèmes rencontrés était la PDF humaine récemment découverte, qui était potentiellement associée à des effets secondaires. Néanmoins, des recherches supplémentaires ont été menées pour générer des composés actifs modifiés", ajoute Hendrik Kirschner. Dans le cadre de sa thèse de doctorat, il a examiné le PDF en détail dans l'étude actuelle et l'a analysé du point de vue de la biologie structurelle en utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) biomoléculaire et la cristallographie aux rayons X. Ces techniques lui ont permis d'obtenir une image 3D du PDF. Ces techniques lui ont permis d'obtenir une structure 3D résolue dans ses moindres détails. "C'est le résultat de nombreuses années de collaboration avec notre collègue, le professeur Eckhard Hofmann", explique Raphael Stoll.
La molécule active est adaptée et rendue plus sélective
"Nous pouvons utiliser ces techniques pour visualiser les surfaces et les poches de liaison des biomolécules et montrer que la liaison de la molécule à cette protéine n'est pas statique, mais dynamique", explique Hendrik Kirschner. Les chercheurs ont remarqué qu'il existe deux orientations de liaison différentes dans la protéine pour une molécule de médicament modifiée : Outre l'orientation qui est également présente dans la PDF humaine, il en existe une autre qui devrait, en principe, se produire exclusivement dans la PDF bactérienne. "Cela nous a incités à modifier la molécule de médicament de manière à favoriser la deuxième orientation de liaison", explique Raphael Stoll. La molécule antibiotique pourrait ainsi être rendue plus sélective. "Cela pourrait donner une seconde chance à ce médicament candidat", conclut Hendrik Kirschner.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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