Un médicament déjà autorisé agit contre les tumeurs cérébrales agressives

L'objectif des chercheurs était de développer une nouvelle approche thérapeutique contre les méningiomes et de combler ainsi une lacune dans les méthodes de traitement disponibles. Pour ce faire, ils ont utilisé dans un premier temps des lignées cellulaires de méningiomes, qu'ils ont en partie développées dans leur propre laboratoire. Les lignées cellulaires sont des cellules prélevées sur les tumeurs cérébrales et multipliées à long terme en laboratoire. Lors d'un screening de 107 médicaments anticancéreux différents, les chercheurs ont pu identifier neuf inhibiteurs prometteurs, appelés inhibiteurs.

Les organoïdes reproduisent presque à l'identique des tumeurs réelles

Dans une deuxième étape, le groupe de travail a examiné les neuf médicaments potentiellement les plus efficaces à l'aide de modèles organoïdes standardisés qui reproduisent presque à l'identique la vraie tumeur en laboratoire. "Ces mini-tumeurs sont des systèmes à court terme qui reflètent exactement la complexité cellulaire de la tumeur du patient. Elles contiennent notamment des cellules non tumorales qui sont présentes dans le vrai méningiome et qui peuvent avoir une influence sur l'efficacité des médicaments. De plus, elles concordent au niveau des modifications génétiques et de l'activité génétique caractéristique", explique le professeur Christel Herold-Mende, qui dirige la section de recherche neurochirurgicale de la clinique universitaire de Heidelberg.

Son groupe de travail a standardisé la procédure de test des médicaments avec la plateforme appelée HeiDePEx. Grâce à HeiDePEx, il est possible de tester des médicaments sur des organoïdes en quelques jours : après que l'équipe chirurgicale de la clinique universitaire de neurochirurgie de Heidelberg, sous la direction du directeur médical, le professeur Sandro Krieg, a prélevé une tumeur, celle-ci est décomposée en cellules individuelles en laboratoire. Celles-ci se réassemblent dans un liquide nutritif et forment des mini-tumeurs, ce qui prend environ trois jours. Le médicament est ensuite ajouté et, au bout de trois jours, on sait si la mini-tumeur a pu être combattue efficacement.

La plus grande cohorte d'organoïdes dans les méningiomes tient compte des différences entre les tumeurs

L'équipe de chercheurs a ainsi testé les neuf inhibiteurs sur des organoïdes dont les cellules provenaient de tumeurs de 60 personnes atteintes d'un méningiome. "Nous avons ainsi utilisé la plus grande cohorte d'organoïdes étudiée jusqu'à présent dans cette entité tumorale, afin de couvrir le plus largement possible l'hétérogénéité, c'est-à-dire différentes caractéristiques histologiques et moléculaires ou encore différentes formes agressives", souligne le Dr Gerhard Jungwirth, premier auteur de l'étude.

Ces efforts ont porté leurs fruits : les chercheurs ont trouvé dans l'inhibiteur d'histones désacétylases "Panobinostat" un médicament qui a apparemment atteint une concentration efficace pour une grande partie des organoïdes testés. Les histones déacétylases sont des enzymes spéciales présentes dans les cellules humaines. Ces biocatalyseurs, abrégés en "HDAC", influencent, avec d'autres protéines, les zones de l'ADN qui sont activées. Le panobinostat, un inhibiteur des HDAC, empêche les cellules tumorales de se multiplier et lutte ainsi contre le méningiome. La substance active a déjà été autorisée en combinaison avec d'autres médicaments pour le traitement du myélome multiple, une maladie maligne de la moelle osseuse hématopoïétique. Les auteurs de l'étude considèrent donc le panobinostat comme une approche thérapeutique possible qui devrait être examinée et évaluée plus avant.

Résistance et contre-mécanisme décrits

Les auteurs de l'étude sont parvenus à franchir deux étapes supplémentaires. D'une part, les chercheurs décrivent comment les mini-tumeurs sont devenues résistantes au panobinostat au fil du temps - le médicament a perdu son efficacité. Ils ont examiné des échantillons résistants et ont constaté que l'enzyme HDAC8 et certaines voies de signalisation y étaient renforcées. Lorsque le HDAC8 était régulé à la baisse, le panobinostat devenait plus efficace - la résistance pouvait être évitée.