Medicamento já aprovado é eficaz contra tumores cerebrais agressivos

O objetivo dos investigadores era desenvolver uma nova abordagem terapêutica contra os meningiomas, colmatando assim uma lacuna nos métodos de tratamento disponíveis. Numa primeira fase, utilizaram linhas celulares de meningioma, algumas das quais foram desenvolvidas no seu próprio laboratório. As linhas celulares são células retiradas do tumor cerebral que são multiplicadas no laboratório a longo prazo. Numa análise de 107 medicamentos diferentes contra o cancro, os investigadores conseguiram identificar nove inibidores promissores.

Os organoides reproduzem os tumores reais de forma quase idêntica

Numa segunda fase, a equipa testou os nove medicamentos potencialmente mais eficazes utilizando modelos de organóides normalizados que reproduzem tumores reais de forma quase idêntica no laboratório. "Estes mini-tumores são sistemas de curto prazo que reflectem com precisão a complexidade celular do tumor do doente. Entre outras coisas, contêm também células não tumorais que ocorrem no meningioma real e que podem ter influência na eficácia dos medicamentos. Também correspondem às alterações genéticas e à atividade genética caraterística", explica a Prof. Dra. Christel Herold-Mende, que dirige a Secção de Investigação Neurocirúrgica do Hospital Universitário de Heidelberg.

O seu grupo de trabalho normalizou o procedimento para testar medicamentos com a plataforma HeiDePEx. Com o HeiDePEx, os medicamentos podem ser testados no organoide em poucos dias: depois de a equipa cirúrgica do Departamento de Neurocirurgia do Hospital Universitário de Heidelberg, liderada pelo Diretor Médico Prof. Dr. Sandro Krieg, ter removido um tumor, este é dividido em células individuais no laboratório. Estas voltam a juntar-se num líquido nutriente e formam mini-tumores, o que demora cerca de três dias. O medicamento é então adicionado e, passados mais três dias, é possível saber se o mini-tumor foi efetivamente combatido.

A maior coorte de organoides em meningiomas tem em conta as diferenças tumorais

Desta forma, a equipa de investigação testou os nove inibidores em organóides cujas células provinham dos tumores de 60 pessoas que sofriam de meningiomas. "Utilizámos a maior coorte de organóides alguma vez investigada nesta entidade tumoral, a fim de abranger a maior heterogeneidade possível, ou seja, diferentes caraterísticas histológicas e moleculares ou mesmo formas agressivas diferentes", sublinha o Dr. Gerhard Jungwirth, primeiro autor do estudo.

Este esforço deu frutos: no inibidor da histona desacetilase "Panobinostat", os investigadores encontraram um medicamento que aparentemente atingiu uma concentração eficaz na maioria dos organóides testados. As histonas desacetilases são enzimas especiais das células humanas. Juntamente com outras proteínas, os biocatalisadores, abreviados como "HDACs", influenciam as áreas do ADN que são activadas. O inibidor da HDAC, panobinostato, impede a multiplicação das células tumorais, combatendo assim o meningioma. A substância ativa já foi aprovada em combinação com outros medicamentos para o tratamento do mieloma múltiplo, uma doença maligna da medula óssea hematopoiética. Por conseguinte, os autores do estudo vêem o panobinostato como uma possível abordagem terapêutica que deve ser mais investigada e avaliada.

Resistência e contra-mecanismo descritos

Os autores do estudo deram mais dois passos. Em primeiro lugar, os investigadores descrevem a forma como os mini-tumores se tornaram resistentes ao panobinostato ao longo do tempo - o medicamento perdeu a sua eficácia. Examinaram amostras resistentes e descobriram que a enzima HDAC8 e certas vias de sinalização estavam aumentadas. Se a HDAC8 fosse desregulada, o panobinostato tornava-se mais eficaz - a resistência podia ser evitada.