Les nanogouttes pourraient accélérer la recherche de nouveaux médicaments
Les chercheurs du KIT développent une plateforme miniaturisée qui combine la synthèse, le test et l'analyse de médicaments sur une seule puce - économisant ainsi des années de travail et des millions d'euros
Jusqu'à présent, la phase précoce de la découverte de médicaments pour le développement de nouvelles thérapies était à la fois coûteuse et longue. Des chercheurs du KIT (Karlsruhe Institute of Technology) ont maintenant mis au point une plateforme sur laquelle des nano-gouttelettes extrêmement miniaturisées d'un volume de seulement 200 nanolitres par gouttelette - comparable à un grain de sable - et ne contenant que 300 cellules par test peuvent être disposées. Cette plateforme permet aux chercheurs de synthétiser, de caractériser et de tester des milliers d'agents thérapeutiques sur la même puce, ce qui permet d'économiser du temps et des ressources.
La découverte de nouveaux agents thérapeutiques repose actuellement sur des criblages à haut débit qui comprennent des étapes distinctes et gourmandes en ressources pour la synthèse, les tests biologiques et la caractérisation de nouvelles substances actives. Cette méthode n'est généralement praticable que dans les grandes entreprises pharmaceutiques, prend plusieurs années de développement, engendre des coûts de plusieurs centaines de millions d'euros et nécessite une grande quantité de matières premières.
"Les instituts de recherche universitaires et les petites institutions industrielles ne sont pas en mesure de mobiliser ces ressources", explique le professeur Pavel Levkin de l'Institut des systèmes biologiques et chimiques (IBCS) du KIT. "Notre technologie élimine cet obstacle et pourrait permettre à un plus grand nombre d'acteurs de contribuer à la découverte de médicaments."
Des gouttelettes 1 000 fois plus petites dans des conditions expérimentales
Afin d'accélérer la découverte de médicaments pour le traitement du cancer, des chercheurs du département des matériaux biofonctionnels, dirigé par M. Levkin, ont mis au point une plateforme intégrée de réseaux de nanogouttes. "Elle combine les processus précédemment séparés pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux sur une seule puce - en utilisant un flux de travail unique et miniaturisé", explique Levkin.
Les scientifiques ont réussi à réduire l'échelle des expériences d'un facteur 1000, c'est-à-dire à passer du microlitre au nanolitre. Grâce à notre approche "direct-to-biology", qui consiste à effectuer des tests biologiques directs sur les molécules synthétisées sans préparation préalable, nous sommes en mesure de réduire considérablement le temps et les ressources investis dans la synthèse et le criblage en utilisant seulement 200 nanolitres par gouttelette et 300 cellules pour chaque test, soit un volume comparable à celui d'un grain de sable", explique M. Levkin.
Les chercheurs ont synthétisé et testé plusieurs inhibiteurs potentiels de la MEK (inhibiteurs de la protéine kinase activée par un agent mitogène) - des agents qui bloquent l'enzyme MEK, impliquée dans le développement de différents types de cancer, tels que le cancer de la peau et le cancer du côlon. Un inhibiteur de MEK bien connu, le mirdametinib, est déjà utilisé pour traiter des tumeurs rares et inopérables. Sur la base de sa structure moléculaire, le groupe de recherche a créé une bibliothèque de nouveaux inhibiteurs potentiels de la MEK. "En utilisant la nouvelle méthode des nanogouttes, nous avons produit 325 inhibiteurs potentiels de la MEK en seulement sept jours, et nous avons constaté que 46 d'entre eux fonctionnaient aussi bien que le mirdametinib dans les tests de laboratoire", explique Levkin.
Tests cellulaires en format miniature
Les chercheurs ont examiné l'activité des molécules nouvellement produites en utilisant des cellules vivantes. "Dans ce processus, nous avons étudié la viabilité de la lignée cellulaire HT-29 du cancer du côlon, qui est vulnérable aux inhibiteurs de la MEK", explique Liana Bauer, chercheuse doctorale à l'IBCS-FMS et auteur principal de l'étude publiée.
Pour caractériser les molécules, l'équipe a utilisé la méthode MALDI-MSI (matrix-assisted laser desorption/ionization- mass spectrometry imaging). Cette technologie permet aux chercheurs d'analyser la composition chimique des échantillons et de visualiser leur distribution spatiale. L'analyse a été réalisée en collaboration avec un groupe de recherche dirigé par le professeur Carsten Hopf du Centre de spectrométrie de masse et de spectroscopie optique (CeMOS) de la TH Mannheim (Université technique des sciences appliquées).
Avec le nouveau réseau, il a été possible d'analyser les 325 produits en trois exemplaires, soit un total de 975 échantillons individuels, directement sur la puce. "Nous avons pu montrer que cette méthode fonctionne également à une échelle extrêmement petite avec des nano-gouttelettes", explique M. Bauer.
En combinant la synthèse, le test et l'analyse de molécules sur une seule plateforme, la nouvelle approche pourrait rendre la découverte de médicaments à haut débit plus accessible aux laboratoires universitaires et aux petites entreprises de biotechnologie. "Il s'agit d'un grand pas vers une découverte plus rapide, moins coûteuse et plus efficace de nouveaux médicaments dont on a un besoin urgent", déclare M. Levkin.
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Publication originale
Maximilian Seifermann, Julius Höpfner, Liana Bauer, Divya Varadharajan, Stefan Schmidt, Björn Fröhlich, Benjamin Wellenhofer, Charlotte Luchena, Carsten Hopf, Anna A. Popova, Pavel A. Levkin; "Nanodroplet Array Platform for Integrated Synthesis and Screening of MEK Inhibitors: a Miniaturized Approach to Early Drug Discovery"; Angewandte Chemie International Edition, 2025-8-18
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