De nouveaux taxis génétiques pour lutter contre les maladies du foie

Une équipe de chercheurs découvre deux variantes de capside d'AAV prometteuses pour la thérapie génique dans le foie

31.10.2022 - Allemagne

Il existe de nombreuses maladies monogénétiques graves, difficilement traitables, qui sont dues à un défaut dans un seul gène - également dans le foie. Il s'agit notamment des troubles de la coagulation sanguine que sont l'hémophilie A ou B ou de la maladie métabolique qu'est la phénylcétonurie. Les thérapies géniques, dans lesquelles des gènes intacts sont transportés directement dans la cellule comme un "médicament", pourraient être utiles dans ce cas. En Europe, certaines thérapies géniques ont déjà été autorisées, par exemple pour l'amyotrophie spinale (SMA), une maladie neuromusculaire congénitale caractérisée par une faiblesse et une atrophie musculaires graves. Afin de délivrer les gènes thérapeutiques à la cible, des vecteurs viraux sont utilisés comme taxis génétiques. Parmi les représentants les plus connus figurent les virus adéno-associés (AAV). Une équipe de recherche de la faculté de médecine de Hanovre (MHH) dirigée par le professeur Dr Hildegard Büning, experte en AAV et directrice adjointe de l'Institut d'hématologie expérimentale, a mis au point deux nouvelles variantes d'AAV plus efficaces, qui peuvent donc être envisagées pour le traitement ciblé des maladies du foie. Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique Hepatology.

Tous les taxis génétiques n'atteignent pas leur cible

Bien que les vecteurs AAV soient dérivés de virus, ils servent exclusivement de moyen de transport en thérapie génique. Grâce à l'enveloppe virale, appelée capside, les vecteurs AAV s'amarrent à la cellule du corps et transportent clandestinement leur chargement génétique à l'intérieur de la cellule. C'est là qu'il est lu et transformé en la protéine correspondante, conformément à son plan. Cependant, tous les taxis génétiques n'atteignent pas leur destination. Parfois, ils déchargent leur cargaison au mauvais endroit, car ils visent d'autres tissus en plus de l'organe cible souhaité. En outre, ils peuvent être reconnus comme étrangers par le système immunitaire et interceptés et détruits par des anticorps AAV neutralisants. "Dans notre travail, nous avons cherché des variantes d'AAV qui, d'une part, ciblent précisément le foie et ne s'égarent pas dans d'autres tissus et, d'autre part, échappent aux anticorps neutralisants", explique le Dr Nadja Meumann, premier auteur de l'étude. À cette fin, la scientifique a cherché des candidats appropriés avec des structures de capside dans une bibliothèque de variantes de capside parmi plus d'un million de variantes d'AAV, qui fonctionnent aussi bien dans les cellules hépatiques de souris que dans les cellules hépatiques humaines. "Cette possibilité d'application inter-espèces est très importante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, car elle permet de réaliser les essais précliniques nécessaires dans le modèle murin et de les transférer aux essais cliniques ultérieurs chez l'homme", explique le biotechnologue moléculaire.

Variantes du vecteur AAV déjà efficaces chez la souris contre les troubles de la coagulation sanguine

Le Dr Meumann a ensuite "entraîné" les variantes d'AAV appropriées dans le modèle de souris. "Les AAV, en tant que virus, sont normalement ingérés par les voies respiratoires dans la nature et doivent se recycler, pour ainsi dire, s'ils doivent entrer dans la circulation sanguine par une injection et cibler le foie à partir de là", explique le professeur Büning. Les biologistes appellent "évolution dirigée" cette façon d'obtenir plus rapidement les propriétés souhaitées grâce à un processus de sélection astucieux. Deux variantes d'AAV appelées MLIV.K et MLIV.A ont gagné la course. Elles trouvent les cellules du foie rapidement et de manière fiable et garantissent que le plan du gène thérapeutique est effectivement implanté dans les cellules. "Nous avons déjà pu traiter avec succès des souris souffrant d'hémophilie B avec ces variantes", indique le biologiste moléculaire. Par injection intraveineuse, MLIV.K et MLIV.A ont pu cibler les cellules du foie via la circulation sanguine et y délivrer le plan du facteur de coagulation manquant. Un autre avantage des deux variantes de vecteurs est qu'ils semblent faire leur travail non seulement de manière fiable, mais aussi très efficace. "Cela signifie que nous avons généralement besoin d'une dose plus faible pour obtenir un traitement efficace", souligne le professeur Büning. Et cela réduit considérablement les coûts par unité de traitement - un atout important, car la thérapie génique reste actuellement une forme de thérapie très coûteuse.

Avant de pouvoir être utilisée en clinique, son efficacité et sa tolérance doivent encore être confirmées par des études complémentaires sur de grands modèles animaux et, plus tard, par des études cliniques sur l'homme. Plus de 400 maladies monogénétiques sont connues pour le foie. Les taxis génétiques MLIV.K et MLIV.A pourraient donc avoir de nombreux autres emplois dans le domaine du transport à l'avenir.

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