Cómo modifica el envejecimiento el sistema sanguíneo
Unas pocas células madre, o "clones", superan a sus vecinas y se encargan gradualmente de la producción de sangre
La reserva de células madre sanguíneas se reduce con la edad. Cada vez está más dominado por células madre que producen células inmunitarias asociadas a la inflamación crónica. Casi todas las personas de 60 años estudiadas muestran este cambio. Investigadores del Centro de Regulación Genómica y del Instituto de Investigación Biomédica, ambos de Barcelona, y del Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ) publican sus hallazgos en la revista Nature. El descubrimiento podría ayudar a explicar la inflamación crónica que se produce con la edad y nos hace más susceptibles a las enfermedades. También podría ayudar a identificar señales de alerta temprana de procesos de envejecimiento poco saludables mucho antes de que aparezcan los síntomas o se desarrolle un cáncer de sangre.
Un nuevo estudio publicado en la revista Nature explica cómo la edad remodela el sistema sanguíneo. Tanto en humanos como en ratones, unas pocas células madre, o "clones", superan a sus vecinas y se encargan gradualmente de la producción de sangre. La reserva de células madre sanguíneas se reduce y pasa a estar dominada por clones que muestran preferencia por producir células mieloides, células inmunitarias relacionadas con la inflamación crónica.
Los cambios eran detectables a los 50 años y casi universales a los 60. Los autores del estudio sospechan que la pérdida de diversidad clonal podría ayudar a explicar la inflamación crónica persistente que aparece durante el envejecimiento y que puede hacernos más vulnerables a las enfermedades. El equipo observó este patrón tanto en ratones como en humanos, lo que sugiere que los hallazgos son una característica fundamental del envejecimiento sanguíneo en todas las especies.
El trabajo puede conducir a nuevas estrategias que detecten señales tempranas de envejecimiento no saludable mucho antes de que aparezcan los síntomas, ayudando a prevenir enfermedades como el cáncer o los trastornos inmunitarios. También abre la puerta al estudio de la viabilidad de terapias de rejuvenecimiento en humanos, esfuerzos que tradicionalmente se han centrado en la investigación animal.
"Las células madre de nuestra sangre compiten por la supervivencia. En la juventud, esta competición produce un ecosistema rico y diverso, mientras que en la vejez, algunas abandonan por completo. Unas pocas células madre toman el relevo y se esfuerzan más para compensar. Esto reduce la diversidad, lo que es malo para la resistencia del sistema sanguíneo. La diversidad de células madre puede responder a diferentes tensiones, por lo que el dominio de un puñado de clones hace que todo el sistema sea más frágil", afirma Lars Velten, del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y coautor del estudio.
Los científicos tuvieron que resolver un viejo reto técnico para hacer su descubrimiento. En la juventud, los seres humanos tienen entre 50.000 y 200.000 células madre sanguíneas activas que crean entre 100.000 y 200.000 millones de nuevas células sanguíneas cada día.
Para resolver este problema, el equipo se centró en las epimutaciones. Se trata de cambios epigenéticos en las etiquetas químicas, también conocidas como marcas de metilación, adheridas al ADN. Estas marcas ayudan a las células a saber qué genes deben activar o desactivar. Cuando una célula madre se divide, las marcas de metilación se copian a sus células hijas, dejando tras de sí un "código de barras" natural y permanente que los investigadores pueden "escanear" o leer para trazar la posición de cada célula en el árbol genealógico.
"Nuestras células portan alteraciones genéticas que, en conjunto, nos convierten en individuos únicos. Pero también somos un mosaico de alteraciones epigenéticas. Los grupos de células, aunque acaben haciendo trabajos diferentes, llevan marcas de metilación compartidas que las vinculan a una célula madre ancestral común. Por fin hemos podido construir el árbol genealógico epigenético leyendo la información escrita directamente en el ADN de cada célula", explica Alejo Rodríguez-Fraticelli, del IRB Barcelona y coautor del estudio.
Los investigadores desarrollaron una nueva técnica llamada EPI-Clone que lee los códigos de barras de metilación de las células individuales. La utilizaron para reconstruir la historia de la producción de sangre en ratones y humanos, ayudando a rastrear qué células madre contribuyeron a la producción de sangre, y cuáles habían abandonado la carrera con el tiempo.
"La metilación del ADN funciona como una especie de código binario. En cada posición del genoma, un sitio está metilado o no, como un 1 o un 0", explica Michael Scherer, bioinformático y coprimer autor del estudio que dirigió el trabajo en el CRG y ahora está en el Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ).
"Esta simple información de encendido y apagado puede transformarse en un código de barras natural, que cada célula madre transmite a sus descendientes. Hace cinco años, no habría pensado que esto fuera posible con una resolución unicelular, a través de decenas de miles de células. Ha sido un enorme salto tecnológico", añade Scherer.
En la sangre joven, miles de células madre diferentes contribuyen a formar una reserva rica y diversa de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Pero EPI-Clone reveló que, en ratones viejos, hasta el 70% de las células madre sanguíneas pertenecían a unas pocas docenas de grandes clones, frente al 50% de los ratones jóvenes.
El panorama es similar en humanos, aunque el porcentaje exacto variaba entre la docena de donantes sanos de entre 35 y 70 años que formaron parte del estudio. El estudio descubrió que, a partir de los 50 años, muchas células madre de la sangre empiezan a desaparecer y clones más grandes empiezan a tomar el relevo, mientras que a partir de los 60 años el cambio es aún más pronunciado. "El cambio de la diversidad a la dominancia no es aleatorio, sino como un reloj", afirma Indranil Singh, coautor del estudio en el IRB Barcelona. "A los 50 años ya se puede ver cómo empieza, y a partir de los 60 es casi inevitable".
El estudio también descubrió que algunos clones grandes albergaban mutaciones relacionadas con la hematopoyesis clonal (CH), un proceso en el que algunas células madre sanguíneas adquieren mutaciones que les permiten crecer y multiplicarse más rápido que otras. Este fenómeno es más frecuente con la edad y se ha demostrado que aumenta el riesgo de cardiopatías, accidentes cerebrovasculares y leucemia. Sin embargo, muchos de los clones dominantes identificados por EPI-Clone no tenían ninguna mutación conocida, lo que sugiere que la expansión clonal es una característica general del envejecimiento de la sangre y no sólo un signo de riesgo de cáncer.
Los hallazgos significan que los médicos podrían algún día evaluar el comportamiento clonal para una detección precoz, ofreciendo a los médicos una forma de controlar cómo envejece el conjunto de células madre de la sangre de una persona años antes de que se desarrolle la enfermedad. Las personas con una pérdida rápida de diversidad o una rápida expansión de clones de riesgo podrían recibir atención preventiva.
El estudio también observó que, tanto en humanos mayores como en ratones, muchos de los clones dominantes muestran preferencia por producir células mieloides. Se trata de células inmunitarias relacionadas con la inflamación crónica. Estudios previos en ratones han demostrado que la eliminación selectiva de células madre con tendencia mieloide puede restaurar un perfil más joven de células madre sanguíneas, impulsando la producción de linfocitos que combaten las infecciones y mejorando las respuestas inmunitarias.
Estas terapias de rejuvenecimiento en humanos están aún muy lejos. Para lograrlo, los investigadores tendrían primero que identificar qué clones son problemáticos, algo que no ha sido posible hasta ahora. EPI-Clone es adecuado para la investigación clínica porque funciona con códigos de barras naturales.
"Si queremos ir más allá de los tratamientos antienvejecimiento genéricos y lograr una verdadera medicina de precisión contra el envejecimiento, ésta es exactamente la herramienta que necesitamos", afirma Lars Velten. "Sólo podemos reparar lo que podemos ver, y EPI-Clone lo hace posible para los humanos por primera vez". "Hemos demostrado lo que es posible", resume Rodríguez-Fraticelli. "Ahora se trata de perfeccionar EPI-Clone para probar las estrategias adecuadas en la investigación clínica".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Michael Scherer, Indranil Singh, Martina Maria Braun, Chelsea Szu-Tu, Pedro Sanchez Sanchez, Dominik Lindenhofer, Niels Asger Jakobsen, ... Lars M. Steinmetz, Simon Raffel, Leif S. Ludwig, Paresh Vyas, Alejo Rodriguez-Fraticelli, Lars Velten; "Clonal tracing with somatic epimutations reveals dynamics of blood ageing"; Nature, 2025-5-21
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