Comment le vieillissement modifie le système sanguin
Quelques cellules souches, ou "clones", supplantent leurs voisines et prennent progressivement le contrôle de la production sanguine
Le réservoir de cellules souches sanguines diminue avec l'âge. Il est de plus en plus dominé par des cellules souches qui produisent des cellules immunitaires associées à l'inflammation chronique. Presque toutes les personnes de 60 ans étudiées présentent ce changement. Des chercheurs du Centre de régulation génomique et de l'Institut de recherche en biomédecine, tous deux situés à Barcelone, et du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) ont publié leurs conclusions dans la revue Nature. Cette découverte pourrait contribuer à expliquer l'inflammation chronique qui survient avec l'âge et nous rend plus vulnérables aux maladies. Elle pourrait également permettre d'identifier les signes précurseurs de processus de vieillissement malsains, bien avant que les symptômes n'apparaissent ou que le cancer du sang ne se développe.
Une nouvelle étude publiée dans la revue Nature explique comment l'âge remodèle le système sanguin. Chez l'homme comme chez la souris, quelques cellules souches, ou "clones", supplantent leurs voisines et prennent progressivement le contrôle de la production sanguine. Le réservoir de cellules souches sanguines diminue et est dominé par des clones qui préfèrent produire des cellules myéloïdes, des cellules immunitaires liées à l'inflammation chronique.
Les changements étaient détectables dès l'âge de 50 ans et presque universels à l'âge de 60 ans. Les auteurs de l'étude pensent que la perte de diversité des clones pourrait contribuer à expliquer l'"inflammation", c'est-à-dire l'inflammation chronique persistante qui apparaît au cours du vieillissement et qui peut nous rendre plus vulnérables aux maladies. L'équipe a observé ce schéma à la fois chez la souris et chez l'homme, ce qui laisse penser qu'il s'agit d'une caractéristique fondamentale du vieillissement sanguin chez toutes les espèces.
Ces travaux pourraient déboucher sur de nouvelles stratégies permettant de repérer les signes précurseurs d'un vieillissement malsain bien avant l'apparition des symptômes, ce qui contribuerait à prévenir des maladies telles que le cancer ou les troubles immunitaires. Ils ouvrent également la voie à l'étude de la viabilité des thérapies de rajeunissement chez l'homme, efforts qui ont traditionnellement fait l'objet de recherches sur les animaux.
"Nos cellules souches sanguines sont en compétition pour la survie. Dans la jeunesse, cette compétition produit un écosystème riche et diversifié, tandis que dans la vieillesse, certaines cellules se désintègrent complètement. Quelques cellules souches prennent le relais et travaillent plus dur pour compenser. La diversité s'en trouve réduite, ce qui nuit à la résistance du système sanguin. Des cellules souches diverses peuvent répondre à différents stress, de sorte que la domination d'une poignée de clones rend l'ensemble du système plus fragile", explique Lars Velten, du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone et coauteur correspondant de l'étude.
Les scientifiques ont dû relever un défi technique de longue date pour faire leur découverte. Chez les jeunes, les humains ont entre 50 000 et 200 000 cellules souches sanguines actives qui créent entre 100 et 200 milliards de nouvelles cellules sanguines chaque jour.
Pour résoudre ce problème, l'équipe s'est concentrée sur les épimutations. Il s'agit de modifications épigénétiques des étiquettes chimiques, également connues sous le nom de marques de méthylation, attachées à l'ADN. Ces marques permettent aux cellules de savoir quels gènes activer ou désactiver. Lorsqu'une cellule souche se divise, les marques de méthylation sont copiées dans ses cellules filles, laissant derrière elles un "code-barres" naturel permanent que les chercheurs peuvent "scanner" ou lire pour déterminer la position de chaque cellule dans l'arbre généalogique.
"Nos cellules portent des altérations génétiques qui, collectivement, font de nous des individus uniques. Mais nous sommes aussi une mosaïque d'altérations épigénétiques. Les groupes de cellules, même s'ils finissent par faire des tâches différentes, portent des marques de méthylation partagées qui les relient à une cellule souche ancêtre commune. Nous avons finalement réussi à construire l'arbre généalogique épigénétique en lisant les informations inscrites directement dans l'ADN de chaque cellule", explique Alejo Rodriguez-Fraticelli, de l'IRB Barcelone, co-auteur de la correspondance.
Les chercheurs ont mis au point une nouvelle technique appelée EPI-Clone, qui lit les codes-barres de méthylation des cellules individuelles. Ils l'ont utilisée pour reconstruire l'histoire de la production de sang chez la souris et l'homme, en aidant à déterminer quelles cellules souches ont contribué à la production de sang et lesquelles se sont retirées de la course au fil du temps.
"La méthylation de l'ADN fonctionne comme une sorte de code binaire. À chaque position dans le génome, un site est soit méthylé, soit non méthylé, comme un 1 ou un 0", explique Michael Scherer, bioinformaticien et coauteur de l'étude, qui a dirigé les travaux au CRG et travaille maintenant au Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ).
"Cette simple information peut être transformée en un code-barres naturel, que chaque cellule souche transmet à ses descendants. Il y a cinq ans, je n'aurais pas cru que cela soit possible à la résolution d'une seule cellule, sur des dizaines de milliers de cellules. La technologie a fait un énorme bond en avant", ajoute M. Scherer.
Dans le sang jeune, des milliers de cellules souches différentes contribuent à la formation d'un pool riche et diversifié de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes. Mais EPI-Clone a révélé que chez les souris âgées, jusqu'à 70 % des cellules souches sanguines appartenaient à quelques douzaines de clones de grande taille, contre environ 50 % chez les souris plus jeunes.
Le tableau est similaire chez l'homme, bien que le pourcentage exact varie entre la douzaine de donneurs sains âgés de 35 à 70 ans qui ont participé à l'étude. L'étude a révélé qu'à partir de 50 ans, de nombreuses cellules souches sanguines commencent à disparaître au profit de clones plus grands, tandis qu'à partir de 60 ans, le changement est encore plus prononcé. "Le passage de la diversité à la dominance ne se fait pas au hasard, mais à la manière d'une horloge", explique Indranil Singh, coauteur de l'étude à l'IRB Barcelone. "À l'âge de 50 ans, on peut déjà le constater, et après 60 ans, il devient presque inévitable.
L'étude a également révélé que certains clones de grande taille présentaient des mutations liées à l'hématopoïèse clonale, un processus au cours duquel certaines cellules souches sanguines acquièrent des mutations qui leur permettent de croître et de se multiplier plus rapidement que les autres. Ce phénomène devient plus courant avec l'âge et il a été démontré qu'il augmentait le risque de maladie cardiaque, d'accident vasculaire cérébral et de leucémie. Cependant, un grand nombre des clones dominants identifiés par EPI-Clone ne présentaient aucune mutation connue, ce qui suggère que l'expansion clonale est une caractéristique générale du sang vieillissant, et pas seulement un signe de risque de cancer.
Ces résultats signifient que les cliniciens pourraient un jour évaluer le comportement clonal lui-même à des fins de détection précoce, offrant ainsi aux médecins un moyen de surveiller le vieillissement du pool de cellules souches sanguines d'une personne des années avant l'apparition d'une maladie. Les personnes présentant une perte de diversité plus rapide, ou une expansion rapide des clones à risque, pourraient être signalées pour des soins préventifs.
L'étude a également permis de constater que, tant chez les humains âgés que chez les souris, de nombreux clones dominants préfèrent produire des cellules myéloïdes. Il s'agit de cellules immunitaires liées à l'inflammation chronique. Des études antérieures menées sur des souris ont montré que l'élimination sélective des cellules souches myéloïdes peut rétablir un profil plus jeune de cellules souches sanguines, stimuler la production de lymphocytes luttant contre les infections et améliorer les réponses immunitaires.
De telles thérapies de rajeunissement chez l'homme sont encore loin. Pour y parvenir, les chercheurs doivent d'abord identifier les clones qui posent problème, ce qui n'a pas été possible jusqu'à présent. EPI-Clone convient à la recherche clinique parce qu'il fonctionne avec des codes-barres naturels.
"Si nous voulons aller au-delà des traitements anti-âge génériques et parvenir à une véritable médecine de précision contre le vieillissement, c'est exactement l'outil dont nous avons besoin", déclare Lars Velten. "Nous ne pouvons réparer que ce que nous voyons, et EPI-Clone rend cela possible pour la première fois chez l'homme. "Nous avons montré ce qui est possible", résume Rodriguez-Fraticelli. "Il s'agit maintenant d'affiner EPI-Clone pour tester les stratégies appropriées dans le cadre de la recherche clinique.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Michael Scherer, Indranil Singh, Martina Maria Braun, Chelsea Szu-Tu, Pedro Sanchez Sanchez, Dominik Lindenhofer, Niels Asger Jakobsen, ... Lars M. Steinmetz, Simon Raffel, Leif S. Ludwig, Paresh Vyas, Alejo Rodriguez-Fraticelli, Lars Velten; "Clonal tracing with somatic epimutations reveals dynamics of blood ageing"; Nature, 2025-5-21
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