Les bases structurelles de la fonction des anticorps thérapeutiques dans l'immunothérapie du cancer sont élucidées
Une nouvelle étude montre comment l'organisation de molécules uniques de récepteurs dans le contexte cellulaire détermine la fonction des anticorps
Les anticorps thérapeutiques ont révolutionné le traitement du cancer, mais les mécanismes moléculaires précis qui déterminent leur action thérapeutique n'ont pas été suffisamment étudiés jusqu'à présent. Une équipe dirigée par le professeur Ralf Jungmann (chaire de physique moléculaire du vivant à la LMU et directeur du groupe de recherche sur l'imagerie moléculaire et la bionanotechnologie à l'Institut Max-Planck de biochimie) a maintenant étudié pour la première fois comment les anticorps thérapeutiques remodèlent l'organisation des récepteurs au niveau de la molécule unique et comment celle-ci influence la fonction des anticorps.
À l'aide de Resolution Enhancement by Sequential Imaging (RESI) - une nouvelle technique de microscopie à super-résolution qui permet de visualiser les protéines individuelles - les chercheurs ont visualisé la nanostructure des récepteurs CD20 et leurs interactions avec des anticorps anti-CD20 très répandus comme le rituximab et l'obinutuzumab.
"Pour la première fois, nous pouvons visualiser dans des cellules intactes comment les complexes anticorps-récepteur s'organisent au niveau d'une seule protéine", explique Ralf Jungmann, auteur principal de l'étude récemment parue dans la revue Nature Communications. "Ces modèles à l'échelle nanométrique sont étroitement liés à l'effet thérapeutique et servent de modèle pour la conception basée sur la structure des anticorps".
Visualiser les complexes anticorps-récepteur avec une résolution au niveau de la protéine unique
Les anticorps monoclonaux thérapeutiques agissent par plusieurs mécanismes - ils activent les cellules immunitaires, activent le système du complément ou induisent directement la mort cellulaire. Ces effets dépendent de la manière dont les anticorps se lient aux récepteurs à la surface des cellules et les réorganisent. Les méthodes d'imagerie traditionnelles manquaient toutefois de résolution pour représenter ces arrangements dans leur contexte cellulaire naturel.
L'équipe de Jungmann a surmonté cet obstacle en utilisant la RESI 3D multicible, une méthode dans laquelle les récepteurs et les anticorps sont marqués avec des codes-barres d'ADN orthogonaux et visualisés les uns après les autres avec une précision subnanométrique. De cette manière, l'équipe a pu élucider l'organisation des récepteurs CD20 et des anticorps qui leur sont liés directement sur la membrane cellulaire.
"Nous pouvons désormais observer directement comment des modifications structurelles dans la conception des anticorps entraînent des modèles de récepteurs et des réactions cellulaires différents", explique Isabelle Pachmayr, premier auteur de l'étude. "Cela ouvre de nouvelles possibilités pour le développement guidé par la structure d'anticorps monoclonaux de la prochaine génération".
Une nouvelle ère pour la recherche sur les anticorps
Outre le CD20, la technologie RESI permet d'étudier presque tous les récepteurs membranaires et anticorps thérapeutiques avec une résolution moléculaire directement sur des cellules intactes. Comme RESI visualise des cellules entières à des débits élevés, il permet une analyse systématique des anticorps candidats avec une résolution qui n'était jusqu'à présent possible qu'avec la cryo-EM, mais désormais directement dans l'environnement cellulaire et avec une spécificité moléculaire.
À l'avenir, l'équipe souhaite combiner RESI avec l'imagerie de plusieurs récepteurs et de molécules de signalisation intracellulaires afin de représenter l'ensemble des processus thérapeutiques. "RESI relie pour la première fois la structure des récepteurs nanométriques à leur fonction dans le contexte cellulaire", résume Jungmann. "Cette technologie a le potentiel de modifier fondamentalement les immunothérapies".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Isabelle Pachmayr, Luciano A. Masullo, Susanne C. M. Reinhardt, Jisoo Kwon, Maite Llop, Ondřej Skořepa, Sylvia Herter, Marina Bacac, Christian Klein, Ralf Jungmann; "Resolving the structural basis of therapeutic antibody function in cancer immunotherapy with RESI"; Nature Communications, Volume 16, 2025-7-23
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