Chiariti i principi strutturali della funzione degli anticorpi terapeutici nell'immunoterapia del cancro
Un nuovo studio mostra come l'organizzazione a singola molecola dei recettori nel contesto cellulare determini la funzione degli anticorpi
Gli anticorpi terapeutici hanno rivoluzionato il trattamento del cancro, ma gli esatti meccanismi molecolari che determinano il loro effetto terapeutico non sono stati finora sufficientemente studiati. Un team guidato dal professor Ralf Jungmann (cattedra di Fisica molecolare della vita alla LMU e capo del gruppo di ricerca Molecular Imaging and Bionanotechnology presso l'Istituto Max Planck di Biochimica) ha ora studiato per la prima volta come gli anticorpi terapeutici rimodellano l'organizzazione dei recettori a livello di singola molecola e come questo influenza la funzione degli anticorpi.
Utilizzando il Resolution Enhancement by Sequential Imaging (RESI) - una nuova tecnica di microscopia a super-risoluzione che consente di visualizzare singole proteine - i ricercatori hanno visualizzato la nanostruttura dei recettori CD20 e le loro interazioni con gli anticorpi anti-CD20 ampiamente utilizzati, come rituximab e obinutuzumab.
"Per la prima volta, possiamo visualizzare in cellule intatte come i complessi anticorpo-recettore sono organizzati a livello di singola proteina", spiega Ralf Jungmann, autore principale dello studio, recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications. "Questi schemi su scala nanometrica sono strettamente legati all'effetto terapeutico e servono come modello per la progettazione di anticorpi basati sulla struttura".
Visualizzazione dei complessi anticorpo-recettore con risoluzione a livello di singola proteina
Gli anticorpi monoclonali terapeutici agiscono attraverso diversi meccanismi: attivano le cellule immunitarie, attivano il sistema del complemento o inducono direttamente la morte cellulare. Questi effetti dipendono dal modo in cui gli anticorpi si legano ai recettori sulla superficie cellulare e li riorganizzano. Tuttavia, le tecniche di imaging convenzionali non hanno la risoluzione necessaria per visualizzare questi arrangiamenti nel loro contesto cellulare naturale.
Il team di Jungmann ha superato questo ostacolo utilizzando il RESI 3D multi-target, un metodo in cui recettori e anticorpi sono etichettati con codici a barre di DNA ortogonali e visualizzati in sequenza con una precisione sub-nanometrica. In questo modo, il team è stato in grado di chiarire l'organizzazione dei recettori CD20 e degli anticorpi ad essi legati direttamente sulla membrana cellulare.
"Ora possiamo osservare direttamente come i cambiamenti strutturali nel design degli anticorpi portino a diversi modelli di recettori e risposte cellulari", afferma Isabelle Pachmayr, primo autore dello studio. "Questo apre nuove possibilità per lo sviluppo guidato dalla struttura degli anticorpi monoclonali di prossima generazione".
Una nuova era per la ricerca sugli anticorpi
Oltre al CD20, la tecnologia RESI può essere utilizzata per analizzare quasi tutti i recettori di membrana e gli anticorpi terapeutici con risoluzione molecolare direttamente su cellule intatte. Poiché RESI visualizza cellule intere a velocità elevate, consente un'analisi sistematica dei candidati anticorpi con una risoluzione che in precedenza era possibile solo con la crio-EM, ma ora direttamente nell'ambiente cellulare e con specificità molecolare.
In futuro, il team prevede di combinare RESI con l'imaging di diversi recettori e molecole di segnalazione intracellulare per mappare interi processi terapeutici. "Per la prima volta, RESI combina la struttura dei recettori su scala nanometrica con la loro funzione in un contesto cellulare", riassume Jungmann. "Questa tecnologia ha il potenziale per cambiare radicalmente le immunoterapie".
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Pubblicazione originale
Isabelle Pachmayr, Luciano A. Masullo, Susanne C. M. Reinhardt, Jisoo Kwon, Maite Llop, Ondřej Skořepa, Sylvia Herter, Marina Bacac, Christian Klein, Ralf Jungmann; "Resolving the structural basis of therapeutic antibody function in cancer immunotherapy with RESI"; Nature Communications, Volume 16, 2025-7-23
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