Princípios estruturais da função dos anticorpos terapêuticos na imunoterapia do cancro elucidados
Um novo estudo mostra como a organização de uma única molécula dos receptores no contexto celular determina a função dos anticorpos
Os anticorpos terapêuticos revolucionaram o tratamento do cancro, mas os mecanismos moleculares exactos que determinam o seu efeito terapêutico não foram até agora suficientemente investigados. Uma equipa liderada pelo Professor Ralf Jungmann (Presidente da cadeira de Física Molecular da Vida na LMU e chefe do grupo de investigação de Imagiologia Molecular e Bionanotecnologia no Instituto Max Planck de Bioquímica) investigou agora, pela primeira vez, a forma como os anticorpos terapêuticos remodelam a organização dos receptores ao nível da molécula única e como isso influencia a função dos anticorpos.
Utilizando o Resolution Enhancement by Sequential Imaging (RESI) - uma nova técnica de microscopia de super-resolução que permite a visualização de proteínas individuais - os investigadores visualizaram a nanoestrutura dos receptores CD20 e as suas interações com anticorpos anti-CD20 amplamente utilizados, como o rituximab e o obinutuzumab.
"Pela primeira vez, podemos visualizar em células intactas a forma como os complexos anticorpo-recetor estão organizados ao nível de uma única proteína", explica Ralf Jungmann, autor principal do estudo, recentemente publicado na revista Nature Communications. "Estes padrões à escala nanométrica estão intimamente ligados ao efeito terapêutico e servem de modelo para a conceção de anticorpos com base na estrutura".
Visualização de complexos anticorpo-recetor com resolução ao nível de uma única proteína
Os anticorpos monoclonais terapêuticos actuam através de vários mecanismos - activam as células imunitárias, activam o sistema de complemento ou induzem diretamente a morte celular. Estes efeitos dependem da forma como os anticorpos se ligam aos receptores na superfície celular e os reorganizam. No entanto, as técnicas de imagiologia convencionais não tinham a resolução necessária para visualizar estes arranjos no seu contexto celular natural.
A equipa de Jungmann ultrapassou este obstáculo utilizando a RESI 3D multiobjectivo, um método em que os receptores e os anticorpos são marcados com códigos de barras de ADN ortogonais e visualizados sequencialmente com uma precisão sub-nanométrica. Desta forma, a equipa conseguiu elucidar a organização dos receptores CD20 e dos anticorpos a eles ligados diretamente na membrana celular.
"Podemos agora observar diretamente como as alterações estruturais na conceção dos anticorpos conduzem a diferentes padrões de receptores e respostas celulares", afirma Isabelle Pachmayr, primeira autora do estudo. "Isto abre novas possibilidades para o desenvolvimento orientado para a estrutura de anticorpos monoclonais da próxima geração".
Uma nova era para a investigação de anticorpos
Para além do CD20, a tecnologia RESI pode ser utilizada para analisar quase todos os receptores de membrana e anticorpos terapêuticos em resolução molecular diretamente em células intactas. Uma vez que a RESI visualiza células inteiras a taxas de produção elevadas, permite uma análise sistemática de candidatos a anticorpos com uma resolução que anteriormente só era possível com a crio-EM, mas agora diretamente no ambiente celular e com especificidade molecular.
No futuro, a equipa planeia combinar a RESI com a imagiologia de vários receptores e moléculas de sinalização intracelular, a fim de mapear processos terapêuticos completos. "Pela primeira vez, a RESI combina a estrutura dos receptores à escala nanométrica com a sua função num contexto celular", resume Jungmann. "Esta tecnologia tem o potencial de mudar fundamentalmente as imunoterapias".
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Publicação original
Isabelle Pachmayr, Luciano A. Masullo, Susanne C. M. Reinhardt, Jisoo Kwon, Maite Llop, Ondřej Skořepa, Sylvia Herter, Marina Bacac, Christian Klein, Ralf Jungmann; "Resolving the structural basis of therapeutic antibody function in cancer immunotherapy with RESI"; Nature Communications, Volume 16, 2025-7-23
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