Come l'invecchiamento modifica il sistema sanguigno
Alcune cellule staminali, o "cloni", superano le loro vicine e prendono gradualmente il controllo della produzione di sangue
La riserva di cellule staminali del sangue si riduce con l'età. Diventa sempre più dominata da cellule staminali che producono cellule immunitarie associate all'infiammazione cronica. Quasi tutti i sessantenni studiati mostrano questo cambiamento. I ricercatori del Centre for Genomic Regulation e dell'Institute for Research in Biomedicine, entrambi di Barcellona, e del German Cancer Research Center (DKFZ) hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Nature. La scoperta potrebbe aiutare a spiegare l'infiammazione cronica che si verifica con l'età e che ci rende più suscettibili alle malattie. Potrebbe anche aiutare a identificare i primi segnali di allarme di processi di invecchiamento non salutari, molto prima della comparsa dei sintomi o dello sviluppo di un tumore del sangue.
Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Nature spiega come l'età rimodella il sistema sanguigno. Sia negli esseri umani che nei topi, alcune cellule staminali, o "cloni", superano le loro vicine e prendono gradualmente il controllo della produzione di sangue. La riserva di cellule staminali del sangue si riduce e diventa dominata da cloni che mostrano una preferenza per la produzione di cellule mieloidi, cellule immunitarie legate all'infiammazione cronica.
I cambiamenti erano rilevabili già all'età di 50 anni e quasi universali all'età di 60 anni. Gli autori dello studio sospettano che la perdita di diversità dei cloni possa contribuire a spiegare l'"inflammaging", l'infiammazione cronica persistente che emerge durante l'invecchiamento e che può renderci più vulnerabili alle malattie. Il team ha osservato questo schema sia nei topi che negli esseri umani, suggerendo che i risultati sono una caratteristica fondamentale dell'invecchiamento del sangue in tutte le specie.
Il lavoro può portare a nuove strategie che individuano i primi segnali di allarme di un invecchiamento non sano molto prima della comparsa dei sintomi, aiutando a prevenire malattie come il cancro o i disturbi immunitari. Inoltre, apre le porte allo studio della fattibilità delle terapie di ringiovanimento nell'uomo, che tradizionalmente sono state oggetto di ricerca sugli animali.
"Le nostre cellule staminali del sangue competono per la sopravvivenza. In gioventù, questa competizione produce un ecosistema ricco e diversificato, mentre in età avanzata alcune si ritirano completamente. Alcune cellule staminali prendono il sopravvento e lavorano di più per compensare. Questo riduce la diversità, il che è negativo per la capacità di recupero del sistema sanguigno. Cellule staminali diverse possono rispondere a diversi stress, quindi la predominanza di una manciata di cloni rende l'intero sistema più fragile", spiega Lars Velten, del Centro di Regolazione Genomica (CRG) di Barcellona e autore co-corrispondente dello studio.
Gli scienziati hanno dovuto risolvere una sfida tecnica di lunga data per fare la loro scoperta. In età giovanile, gli esseri umani hanno tra le 50.000 e le 200.000 cellule staminali del sangue attive che creano tra i 100 e i 200 miliardi di nuove cellule del sangue ogni giorno.
Per risolvere questo problema, il team si è concentrato sulle epimutazioni. Si tratta di cambiamenti epigenetici nelle etichette chimiche, note anche come marchi di metilazione, attaccate al DNA. Le etichette aiutano le cellule a sapere quali geni accendere o spegnere. Quando una cellula staminale si divide, i segni di metilazione vengono copiati nelle cellule figlie, lasciando dietro di sé un "codice a barre" naturale e permanente che i ricercatori possono "scansionare" o leggere per tracciare la posizione di ciascuna cellula nell'albero genealogico.
"Le nostre cellule portano alterazioni genetiche che collettivamente ci rendono individui unici. Ma siamo anche un mosaico di alterazioni epigenetiche. Gruppi di cellule, anche se finiscono per fare lavori diversi, portano segni di metilazione condivisi che le riconducono a una cellula staminale antenata comune. Siamo finalmente riusciti a costruire l'albero genealogico epigenetico leggendo le informazioni scritte direttamente nel DNA di ogni cellula", spiega Alejo Rodriguez-Fraticelli dell'IRB di Barcellona, autore co-corrispondente.
I ricercatori hanno sviluppato una nuova tecnica, chiamata EPI-Clone, che legge i codici a barre della metilazione dalle singole cellule. L'hanno usata per ricostruire la storia della produzione di sangue nei topi e negli esseri umani, aiutando a tracciare quali cellule staminali hanno contribuito a produrre il sangue e quali hanno abbandonato la gara nel corso del tempo.
"La metilazione del DNA funziona come una sorta di codice binario. In ogni posizione del genoma, un sito è metilato o meno, come un 1 o uno 0", spiega Michael Scherer, bioinformatico e primo autore dello studio, che ha guidato il lavoro presso il CRG e ora lavora al Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ).
"Questa semplice informazione on-off può essere trasformata in un codice a barre naturale, che ogni cellula staminale trasmette ai suoi discendenti. Cinque anni fa, non avrei pensato che questo fosse possibile con una risoluzione a livello di singola cellula, su decine di migliaia di cellule. È stato un enorme balzo in avanti nella tecnologia", aggiunge Scherer.
Nel sangue giovane, migliaia di cellule staminali diverse contribuiscono a creare un pool ricco e diversificato di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Ma l'EPI-Clone ha rivelato che nei topi anziani, fino al 70% delle cellule staminali del sangue appartengono a poche decine di grandi cloni, rispetto a circa il 50% nei topi più giovani.
Il quadro è simile negli esseri umani, anche se la percentuale esatta variava tra la dozzina di donatori sani di età compresa tra i 35 e i 70 anni che facevano parte dello studio. Lo studio ha rilevato che all'età di 50 anni molte cellule staminali del sangue cominciano ad abbandonare e i cloni più grandi iniziano a prendere il sopravvento, mentre a partire dai 60 anni il cambiamento diventa ancora più pronunciato. "Il passaggio dalla diversità alla dominanza non è casuale, ma simile a un orologio", afferma Indranil Singh, primo autore dello studio presso l'IRB di Barcellona. "All'età di 50 anni si può già vedere che sta iniziando, e dopo i 60 diventa quasi inevitabile".
Lo studio ha anche scoperto che alcuni cloni di grandi dimensioni presentavano mutazioni legate all'ematopoiesi clonale (CH), un processo in cui alcune cellule staminali del sangue acquisiscono mutazioni che consentono loro di crescere e moltiplicarsi più velocemente di altre. Il fenomeno diventa più comune con l'età ed è stato dimostrato che aumenta il rischio di malattie cardiache, ictus e leucemia. Tuttavia, molti dei cloni dominanti identificati da EPI-Clone non presentavano alcuna mutazione nota, suggerendo che l'espansione clonale è una caratteristica generale dell'invecchiamento del sangue, non solo un segno di rischio di cancro.
I risultati significano che un giorno i medici potrebbero valutare il comportamento clonale stesso per la diagnosi precoce, offrendo ai medici un modo per monitorare l'invecchiamento del pool di cellule staminali del sangue di una persona anni prima che si sviluppi la malattia. Le persone che presentano una più rapida perdita di diversità o una rapida espansione di cloni a rischio potrebbero essere segnalate per un'assistenza preventiva.
Lo studio ha anche osservato che sia negli esseri umani che nei topi anziani, molti dei cloni dominanti mostrano una preferenza per la produzione di cellule mieloidi. Si tratta di cellule immunitarie legate all'infiammazione cronica. Studi precedenti sui topi hanno dimostrato che, rimuovendo selettivamente le cellule staminali di origine mieloide, è possibile ripristinare un profilo più giovane di cellule staminali del sangue, aumentando la produzione di linfociti che combattono le infezioni e migliorando le risposte immunitarie.
Tali terapie di ringiovanimento nell'uomo sono ancora lontane. Per riuscirci, i ricercatori dovrebbero prima identificare quali cloni sono problematici, cosa che finora non è stata possibile. L'EPI-Clone è adatto alla ricerca clinica perché funziona con i codici a barre presenti in natura.
"Se vogliamo andare oltre i trattamenti generici contro l'invecchiamento e ottenere una vera medicina di precisione contro l'invecchiamento, questo è esattamente lo strumento di cui abbiamo bisogno", afferma Lars Velten. "Possiamo riparare solo ciò che possiamo vedere e l'EPI-Clone lo rende possibile per la prima volta per gli esseri umani". "Abbiamo dimostrato cosa è possibile fare", riassume Rodriguez-Fraticelli. "Ora si tratta di perfezionare EPI-Clone per testare le strategie appropriate nella ricerca clinica".
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Michael Scherer, Indranil Singh, Martina Maria Braun, Chelsea Szu-Tu, Pedro Sanchez Sanchez, Dominik Lindenhofer, Niels Asger Jakobsen, ... Lars M. Steinmetz, Simon Raffel, Leif S. Ludwig, Paresh Vyas, Alejo Rodriguez-Fraticelli, Lars Velten; "Clonal tracing with somatic epimutations reveals dynamics of blood ageing"; Nature, 2025-5-21
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