Como o envelhecimento altera o sistema sanguíneo
Algumas células estaminais, ou "clones", superam as suas vizinhas e assumem gradualmente o controlo da produção de sangue
O reservatório de células estaminais do sangue diminui com a idade. Torna-se cada vez mais dominado por células estaminais que produzem células imunitárias associadas à inflamação crónica. Quase todos os indivíduos de 60 anos estudados apresentam esta alteração. Os investigadores do Centro de Regulação Genómica e do Instituto de Investigação em Biomedicina, ambos em Barcelona, e do Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ) publicaram os seus resultados na revista Nature. A descoberta poderá ajudar a explicar a inflamação crónica que ocorre com a idade e que nos torna mais susceptíveis a doenças. Poderá também ajudar a identificar sinais de alerta precoce de processos de envelhecimento pouco saudáveis muito antes do aparecimento de sintomas ou do desenvolvimento de cancro no sangue.
Um novo estudo publicado na revista Nature explica como a idade remodela o sistema sanguíneo. Tanto nos seres humanos como nos ratos, algumas células estaminais, ou "clones", ultrapassam as suas vizinhas e assumem gradualmente o controlo da produção de sangue. O reservatório de células estaminais do sangue diminui e passa a ser dominado por clones que mostram uma preferência pela produção de células mieloides, células imunitárias ligadas à inflamação crónica.
As alterações são detectáveis a partir dos 50 anos e quase universais aos 60 anos. Os autores do estudo suspeitam que a perda de diversidade de clones pode ajudar a explicar a "inflamação", a inflamação crónica persistente que surge durante o envelhecimento e que pode tornar-nos mais vulneráveis a doenças. A equipa observou o padrão tanto em ratos como em humanos, sugerindo que os resultados são uma caraterística fundamental do envelhecimento do sangue em todas as espécies.
O trabalho pode conduzir a novas estratégias que detectem sinais de alerta precoce de envelhecimento pouco saudável muito antes do aparecimento dos sintomas, ajudando a prevenir doenças como o cancro ou doenças imunitárias. Abre também a porta ao estudo da viabilidade de terapias de rejuvenescimento em seres humanos, esforços que tradicionalmente têm sido objeto de investigação em animais.
"As células estaminais do nosso sangue competem pela sobrevivência. Na juventude, esta competição produz um ecossistema rico e diversificado, enquanto que na velhice, algumas abandonam completamente a atividade. Algumas células estaminais assumem o controlo e estas trabalham mais para compensar. Isto reduz a diversidade, o que é mau para a resiliência do sistema sanguíneo. As diversas células estaminais podem responder a diferentes tensões, pelo que o predomínio de um punhado de clones torna todo o sistema mais frágil", afirma Lars Velten, do Centro de Regulação Genómica (CRG) de Barcelona e coautor correspondente do estudo.
Os cientistas tiveram de resolver um desafio técnico de longa data para efetuar a sua descoberta. Na juventude, os seres humanos têm entre 50.000 e 200.000 células estaminais sanguíneas activas que criam entre 100 e 200 mil milhões de novas células sanguíneas todos os dias.
Para resolver este problema, a equipa concentrou-se nas epimutações. Estas são alterações epigenéticas nas etiquetas químicas, também conhecidas como marcas de metilação, ligadas ao ADN. As marcas ajudam as células a saber quais os genes que devem ser activados ou desactivados. Quando uma célula estaminal se divide, as marcas de metilação são copiadas para as suas células filhas, deixando para trás um "código de barras" permanente e natural que os investigadores podem "digitalizar" ou ler para traçar a posição de cada célula na árvore genealógica.
"As nossas células são portadoras de alterações genéticas que, coletivamente, nos tornam indivíduos únicos. Mas somos também um mosaico de alterações epigenéticas. Grupos de células, mesmo que acabem por fazer trabalhos diferentes, têm marcas de metilação partilhadas que as ligam a uma célula estaminal ancestral comum. Conseguimos finalmente construir a árvore genealógica epigenética lendo a informação escrita diretamente no ADN de cada célula", afirma Alejo Rodriguez-Fraticelli do IRB Barcelona, coautor da correspondência.
Os investigadores desenvolveram uma nova técnica, denominada EPI-Clone, que lê códigos de barras de metilação de células individuais. Utilizaram-na para reconstruir a história da produção de sangue em ratos e em seres humanos, ajudando a identificar quais as células estaminais que contribuíram para a produção de sangue e quais as que abandonaram a corrida ao longo do tempo.
"A metilação do ADN funciona como uma espécie de código binário. Em cada posição do genoma, um local é metilado ou não, como um 1 ou um 0", explica Michael Scherer, bioinformático e coautor do estudo, que dirigiu o trabalho no CRG e está agora no Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ).
"Esta simples informação pode ser transformada num código de barras natural, que cada célula estaminal transmite aos seus descendentes. Há cinco anos, não teria pensado que isto seria possível com uma resolução de célula única, em dezenas de milhares de células. Foi um enorme salto em frente na tecnologia", acrescenta Scherer.
No sangue jovem, milhares de células estaminais diferentes contribuem para um conjunto rico e diversificado de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. Mas o EPI-Clone revelou que, nos ratos mais velhos, até 70% das células estaminais do sangue pertenciam a apenas algumas dezenas de grandes clones, em comparação com cerca de 50% nos ratos mais jovens.
O quadro é semelhante nos seres humanos, embora a percentagem exacta varie entre as dezenas de dadores saudáveis com idades compreendidas entre os 35 e os 70 anos que fizeram parte do estudo. O estudo concluiu que, por volta dos 50 anos, muitas células estaminais do sangue começam a desaparecer e os clones maiores começam a assumir o controlo, enquanto que, a partir dos 60 anos, a mudança se torna ainda mais pronunciada. "A mudança da diversidade para a dominância não é aleatória, mas sim semelhante a um relógio", afirma Indranil Singh, coautor do estudo no IRB Barcelona. "Aos 50 anos, já se pode ver que está a começar e, depois dos 60, torna-se quase inevitável".
O estudo também descobriu que alguns clones grandes apresentavam mutações ligadas à hematopoiese clonal (CH), um processo em que algumas células estaminais do sangue adquirem mutações que lhes permitem crescer e multiplicar-se mais rapidamente do que outras. Este fenómeno torna-se mais comum com a idade e tem demonstrado aumentar o risco de doenças cardíacas, acidentes vasculares cerebrais e leucemia. No entanto, muitos dos clones dominantes identificados pelo EPI-Clone não tinham qualquer mutação conhecida, o que sugere que a expansão clonal é uma caraterística geral do envelhecimento do sangue e não apenas um sinal de risco de cancro.
As descobertas significam que os clínicos poderão um dia avaliar o próprio comportamento clonal para deteção precoce, oferecendo aos médicos uma forma de monitorizar a forma como o conjunto de células estaminais do sangue de uma pessoa está a envelhecer anos antes do desenvolvimento da doença. As pessoas com uma perda de diversidade mais rápida, ou com uma expansão rápida de clones de risco, poderiam ser sinalizadas para cuidados preventivos.
O estudo também observou que, tanto em humanos mais velhos como em ratinhos, muitos dos clones dominantes mostram uma preferência pela produção de células mielóides. Estas são células imunitárias ligadas à inflamação crónica. Estudos anteriores realizados em ratinhos demonstraram que a remoção selectiva de células estaminais com tendência para as mieloides pode restaurar um perfil mais jovem de células estaminais do sangue, aumentando a produção de linfócitos que combatem as infecções e melhorando as respostas imunitárias.
Estas terapias de rejuvenescimento em seres humanos estão ainda muito longe de serem aplicadas. Para o conseguir, os investigadores teriam primeiro de identificar quais os clones problemáticos - algo que não foi possível até agora. O EPI-Clone é adequado para a investigação clínica porque funciona com códigos de barras que ocorrem naturalmente.
"Se quisermos ir além dos tratamentos genéricos anti-envelhecimento e alcançar uma verdadeira medicina de precisão contra o envelhecimento, esta é exatamente a ferramenta de que precisamos", afirma Lars Velten. "Só podemos reparar o que conseguimos ver, e o EPI-Clone torna isto possível para os seres humanos pela primeira vez." "Mostrámos o que é possível", resume Rodriguez-Fraticelli. "Agora trata-se de aperfeiçoar o EPI-Clone para testar estratégias adequadas na investigação clínica."
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Michael Scherer, Indranil Singh, Martina Maria Braun, Chelsea Szu-Tu, Pedro Sanchez Sanchez, Dominik Lindenhofer, Niels Asger Jakobsen, ... Lars M. Steinmetz, Simon Raffel, Leif S. Ludwig, Paresh Vyas, Alejo Rodriguez-Fraticelli, Lars Velten; "Clonal tracing with somatic epimutations reveals dynamics of blood ageing"; Nature, 2025-5-21
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