Los secretos de la inmunidad de los murciélagos
Los organoides revelan nuevos mecanismos de defensa contra los virus zoonóticos
Los murciélagos son hospedadores naturales de virus altamente patógenos como los coronavirus relacionados con el MERS y el SRAS, así como los virus de Marburgo y Nipah. A diferencia de las graves y a menudo mortales consecuencias de la enfermedad que estos virus causan en los humanos, los murciélagos no suelen mostrar signos evidentes de enfermedad vírica tras la infección. Un equipo internacional de investigación dirigido por el Dr. Max Kellner y el Prof. Josef Penninger, Director Científico del Centro Helmholtz para la Investigación de infecciones (HZI), ha desarrollado una innovadora plataforma de investigación de organoides que les ha permitido investigar de cerca los mecanismos celulares de defensa antiviral de los tejidos epiteliales de la mucosa de los murciélagos. Los resultados se han publicado ahora en Nature Immunology y podrían allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias contra enfermedades víricas.
Para investigar las defensas inmunitarias innatas contra los virus en las superficies mucosas de los murciélagos, el equipo de investigación desarrolló organoides a partir del tejido respiratorio e intestinal de murciélagos frugívoros egipcios(Rousettus aegyptiacus), el huésped natural del virus de Marburgo, altamente patógeno, y de otros virus conocidos como amenazas para los humanos. "Debido a su peculiar estilo de vida y a sus bajas tasas de reproducción, los murciélagos son animales difíciles de estudiar. Por ello, generamos organoides a partir de tejido mucoso de murciélago, ya que estos modelos de células epiteliales proliferan bien en cultivo e imitan la exposición viral inicial: las superficies mucosas sirven como puntos de entrada de muchos virus en el cuerpo y orquestan respuestas antivirales a las infecciones", explica Max Kellner, que se incorporó al HZI en abril de 2025 como jefe de grupo de investigación junior para seguir investigando la coevolución virus-huésped.
El murciélago frugívoro egipcio es el hospedador natural del virus de Marburgo, altamente patógeno y causante de fiebre hemorrágica grave en humanos, que provoca la muerte del 30-90 % de los individuos infectados. Además, hasta la fecha no existen terapias antivirales ni vacunas aprobadas para la enfermedad por el virus de Marburgo. En estrecha colaboración con el equipo del profesor Ali Mirazimi, del Instituto Karolinska de Estocolmo, los investigadores infectaron con éxito tanto organoides de murciélago como organoides de vías respiratorias humanas con el virus de Marburgo en un laboratorio de alta seguridad de nivel de bioseguridad 4 (S4). En comparación con los modelos humanos, los organoides de murciélago mostraron una actividad inmunitaria antivírica de base significativamente mayor incluso antes de la infección.
"Nuestros experimentos con organoides demostraron que las células epiteliales de los murciélagos frugívoros egipcios, en comparación con las de los humanos, presentan una defensa antivírica de base significativamente mayor y una mayor capacidad para inducir respuestas inmunitarias innatas a las infecciones víricas, en particular a través del sistema de interferones", explica Max Kellner. "Los interferones son un componente central del sistema inmunitario innato y combaten las infecciones víricas activando cientos de genes antivíricos en las células. Es probable que esto permita a los murciélagos controlar la replicación vírica en una fase temprana de los tejidos mucosos infectados, mientras que las células humanas son menos eficaces a la hora de reconocer el virus de Marburgo en las primeras fases de la infección, lo que permite su replicación incontrolada y su propagación por todo el organismo."
En particular, los interferones de tipo III parecen desempeñar un papel crucial en la inmunidad antivírica de las mucosas de los murciélagos frugívoros egipcios: Tras la infección con diversos virus zoonóticos, los organoides de murciélago mostraron una producción excepcionalmente elevada de estos interferones. Mediante experimentos adicionales de estimulación de interferones de tipo III y modificaciones genéticas, como la eliminación selectiva del sistema de interferones mediante CRISPR/Cas9, se confirmó la fuerte actividad antiviral de estos interferones. Además, los investigadores también descubrieron un mecanismo regulador génico autoamplificador de la expresión del interferón de tipo III, que proporciona una protección duradera contra los virus. "Los resultados de este estudio sugieren que los murciélagos pueden prevenir eficazmente la replicación vírica incontrolada mediante una combinación de diversos procesos inmunitarios innatos, evitando así las enfermedades víricas", afirma Josef Penninger. "Para el desarrollo de terapias antivirales y la lucha contra futuras pandemias, es esencial comprender los mecanismos de resiliencia de estos animales frente a virus altamente patógenos y la adaptación evolutiva de sus sistemas inmunitarios."
Además de los novedosos conocimientos sobre los mecanismos antivirales de los tejidos mucosos de los murciélagos, los organoides de murciélago ofrecerán una plataforma innovadora para estudios más precisos de la compleja biología de los murciélagos a nivel genético y molecular. El equipo de investigación planea ahora seguir desarrollando los modelos organoides en términos de complejidad y ponerlos a disposición de la comunidad científica. "Para nosotros es especialmente importante poner nuestros hallazgos y la plataforma recién desarrollada a disposición de todos los investigadores, en un espíritu de democratización", afirma Josef Penninger. "Sólo trabajando juntos podremos comprender los complejos mecanismos que la evolución ha configurado en animales como los murciélagos y, a partir de ahí, desarrollar nuevos enfoques para combatir y tratar las enfermedades víricas."
Las muestras de tejido para la generación de organoides se obtuvieron de una colonia reproductora de murciélagos frugívoros egipcios en el Friedrich-Loeffler-Institut (FLI) de Greifswald. La mayor parte de la investigación se llevó a cabo en la Universidad de Medicina de Viena y el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias (IMBA) en el BioCenter de Viena, en cooperación con el HZI.
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