Svelare i segreti dell'immunità dei pipistrelli
Gli organoidi svelano nuovi meccanismi di difesa contro i virus zoonotici
I pipistrelli sono noti come ospiti naturali di virus altamente patogeni come i coronavirus legati alla MERS e alla SARS, nonché i virus Marburg e Nipah. A differenza degli esiti gravi e spesso fatali che questi virus causano nell'uomo, i pipistrelli in genere non mostrano segni evidenti di malattia virale dopo l'infezione. Un team di ricerca internazionale guidato dal Dr. Max Kellner e dal Prof. Josef Penninger, Direttore Scientifico del Centro Helmholtz per la Ricerca sulle Infezioni (HZI), ha sviluppato un'innovativa piattaforma di ricerca organoide che ha permesso di studiare da vicino i meccanismi di difesa antivirale cellulare dei tessuti epiteliali della mucosa dei pipistrelli. I risultati sono stati pubblicati su Nature Immunology e potrebbero aprire la strada allo sviluppo di nuove terapie contro le malattie virali.
Per studiare le difese immunitarie innate contro i virus sulle superfici mucosali dei pipistrelli, il team di ricerca ha sviluppato organoidi dal tessuto respiratorio e intestinale dei pipistrelli della frutta egiziani(Rousettus aegyptiacus), l'ospite naturale del virus Marburg, altamente patogeno, e di altri virus noti come minacce per l'uomo. "A causa del loro stile di vita unico e dei bassi tassi di riproduzione, i pipistrelli sono animali difficili da studiare. Abbiamo quindi generato organoidi da tessuto mucoso di pipistrello, poiché questi modelli di cellule epiteliali proliferano bene in coltura e imitano l'esposizione virale iniziale: le superfici mucosali fungono da punti di ingresso per molti virus nell'organismo e orchestrano le risposte antivirali alle infezioni", spiega Max Kellner, che è entrato a far parte dell'HZI nell'aprile del 2025 come leader di un gruppo di ricerca junior per studiare ulteriormente la co-evoluzione virus-ospite.
Il pipistrello della frutta egiziano è l'ospite naturale del virus Marburg, altamente patogeno, che causa una grave febbre emorragica nell'uomo, portando alla morte il 30-90% degli individui infetti. Inoltre, ad oggi non esistono terapie antivirali o vaccini approvati per la malattia da virus di Marburg. In stretta collaborazione con l'équipe del Prof. Ali Mirazimi dell'Istituto Karolinska di Stoccolma, i ricercatori hanno infettato con successo sia gli organoidi di pipistrello che gli organoidi delle vie aeree umane con il virus Marburg in un laboratorio ad alta sicurezza di livello 4 (S4). Rispetto ai modelli umani, gli organoidi di pipistrello hanno mostrato un'attività immunitaria antivirale di base significativamente più elevata anche prima dell'infezione.
"I nostri esperimenti sugli organoidi hanno dimostrato che le cellule epiteliali dei pipistrelli della frutta egiziani, rispetto a quelle umane, presentano una difesa antivirale di base significativamente più forte e una maggiore capacità di indurre risposte immunitarie innate alle infezioni virali, in particolare attraverso il sistema degli interferoni", spiega Max Kellner. "Gli interferoni sono una componente centrale del sistema immunitario innato e combattono le infezioni virali attivando centinaia di geni antivirali nelle cellule. Questo probabilmente permette ai pipistrelli di controllare la replicazione virale nelle fasi iniziali dei tessuti mucosali infetti, mentre le cellule umane sono meno efficaci nel riconoscere il virus di Marburg nelle prime fasi dell'infezione, consentendo una replicazione incontrollata e la diffusione in tutto il corpo."
In particolare, gli interferoni di tipo III sembrano svolgere un ruolo cruciale nell'immunità antivirale mucosale dei pipistrelli della frutta egiziani: Dopo l'infezione con una serie di virus zoonotici, gli organoidi di pipistrello hanno mostrato una produzione eccezionalmente forte di questi interferoni. Attraverso ulteriori esperimenti di stimolazione dell'interferone di tipo III e modifiche genetiche, come il knockout mirato del sistema interferonico mediante CRISPR/Cas9, è stata confermata la forte attività antivirale di questi interferoni. Inoltre, i ricercatori hanno anche scoperto un meccanismo di regolazione genica auto-amplificante dell'espressione dell'interferone di tipo III, che fornisce una protezione di lunga durata contro i virus. "I risultati di questo studio suggeriscono che i pipistrelli possono prevenire efficacemente la replicazione virale incontrollata attraverso una combinazione di vari processi immunitari innati, evitando così le malattie virali", afferma Josef Penninger. "Per lo sviluppo di terapie antivirali e la lotta contro future pandemie, è essenziale comprendere i meccanismi di resilienza di questi animali contro i virus altamente patogeni e l'adattamento evolutivo del loro sistema immunitario."
Oltre alle nuove conoscenze sui meccanismi antivirali dei tessuti della mucosa dei pipistrelli, gli organoidi di pipistrello offriranno una piattaforma innovativa per studi più precisi sulla complessa biologia dei pipistrelli a livello genetico e molecolare. Il team di ricerca intende ora sviluppare ulteriormente i modelli di organoidi in termini di complessità e renderli disponibili alla comunità scientifica. "Per noi è particolarmente importante rendere accessibili a tutti i ricercatori i nostri risultati e la piattaforma appena sviluppata, nello spirito della democratizzazione", afferma Josef Penninger. "Solo lavorando insieme possiamo comprendere i complessi meccanismi che l'evoluzione ha plasmato in animali come i pipistrelli e, a partire da questo, sviluppare nuovi approcci per combattere e trattare le malattie virali".
I campioni di tessuto per la generazione di organoidi sono stati ottenuti da una colonia riproduttiva di pipistrelli della frutta egiziani presso il Friedrich-Loeffler-Institut (FLI) di Greifswald. La maggior parte della ricerca è stata condotta presso l'Università di Medicina di Vienna e l'Istituto di Biotecnologia Molecolare dell'Accademia Austriaca delle Scienze (IMBA) presso il BioCenter di Vienna, in collaborazione con l'HZI.
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