Desvendar os segredos da imunidade dos morcegos
Os organóides revelam novos mecanismos de defesa contra os vírus zoonóticos
Os morcegos são conhecidos como hospedeiros naturais de vírus altamente patogénicos, como os coronavírus relacionados com a MERS e a SARS, bem como os vírus Marburg e Nipah. Em contraste com as doenças graves e muitas vezes fatais que estes vírus causam nos seres humanos, os morcegos geralmente não mostram sinais óbvios de doença viral após a infeção. Uma equipa internacional de investigação liderada pelo Dr. Max Kellner e pelo Prof. Josef Penninger, Diretor Científico do Centro Helmholtz para a Investigação da Infeção (HZI), desenvolveu uma plataforma inovadora de investigação de organóides que lhes permitiu investigar de perto os mecanismos celulares de defesa antiviral dos tecidos epiteliais da mucosa dos morcegos. Os resultados foram agora publicados na revista Nature Immunology e poderão abrir caminho ao desenvolvimento de novas terapias contra doenças virais.
Para investigar as defesas imunitárias inatas contra os vírus nas superfícies mucosas dos morcegos, a equipa de investigação desenvolveu organoides a partir do tecido respiratório e intestinal de morcegos frugívoros egípcios(Rousettus aegyptiacus), o hospedeiro natural do vírus de Marburgo, altamente patogénico, e de outros vírus conhecidos como ameaças para os seres humanos. "Devido ao seu estilo de vida único e às baixas taxas de reprodução, os morcegos são animais difíceis de estudar. Portanto, geramos organóides a partir de tecido mucoso de morcego, pois esses modelos de células epiteliais proliferam bem em cultura e imitam a exposição viral inicial - as superfícies mucosas servem como pontos de entrada para muitos vírus no corpo e orquestram as respostas antivirais às infecções ", explica Max Kellner, que ingressou no HZI em abril de 2025 como líder de grupo de pesquisa júnior para investigar ainda mais a co-evolução vírus-hospedeiro.
O morcego-da-fruta egípcio é o hospedeiro natural do vírus de Marburgo, altamente patogénico, que provoca febre hemorrágica grave nos seres humanos, levando à morte 30 a 90% dos indivíduos infectados. Além disso, até à data, não existem terapias antivirais ou vacinas aprovadas para a doença do vírus de Marburg. Ali Mirazimi, do Instituto Karolinska, em Estocolmo, os investigadores infectaram com êxito organoides de morcegos e organoides de vias respiratórias humanas com o vírus de Marburgo num laboratório de alta segurança de nível 4 (S4). Em comparação com os modelos humanos, os organoides de morcego apresentaram uma atividade imunitária antiviral de base significativamente mais elevada, mesmo antes da infeção.
"As nossas experiências com organoides mostraram que as células epiteliais dos morcegos frugívoros egípcios, em comparação com as dos humanos, apresentam uma defesa antiviral de base significativamente mais forte e uma maior capacidade de induzir respostas imunes inatas a infecções virais, particularmente através do sistema de interferão", explica Max Kellner. "Os interferões são um componente central do sistema imunitário inato e combatem as infecções virais através da ativação de centenas de genes antivirais nas células. É provável que isto permita que os morcegos controlem a replicação viral nos tecidos mucosos infectados, ao passo que as células humanas são menos eficazes a reconhecer o vírus de Marburgo nas fases iniciais da infeção, permitindo uma replicação descontrolada e a propagação por todo o corpo".
Em particular, os interferões de tipo III parecem desempenhar um papel crucial na imunidade antiviral da mucosa dos morcegos frugívoros egípcios: Após a infeção com uma variedade de vírus zoonóticos, os organoides de morcego exibiram uma produção excecionalmente forte destes interferões. Através de experiências adicionais de estimulação do interferão de tipo III e de modificações genéticas, como a eliminação selectiva do sistema de interferão utilizando CRISPR/Cas9, foi confirmada a forte atividade antiviral destes interferões. Além disso, os investigadores descobriram também um mecanismo de regulação genética auto-amplificadora da expressão do interferão de tipo III, que proporciona uma proteção duradoura contra os vírus. "Os resultados deste estudo sugerem que os morcegos podem prevenir eficazmente a replicação viral descontrolada através de uma combinação de vários processos imunitários inatos, evitando assim as doenças virais", afirma Josef Penninger. "Para o desenvolvimento de terapias antivirais e a luta contra futuras pandemias, é essencial compreender os mecanismos de resiliência destes animais contra vírus altamente patogénicos e a adaptação evolutiva dos seus sistemas imunitários".
Para além dos novos conhecimentos sobre os mecanismos antivirais dos tecidos da mucosa dos morcegos, os organoides de morcegos oferecerão uma plataforma inovadora para estudos mais precisos da complexa biologia dos morcegos a nível genético e molecular. A equipa de investigação planeia agora continuar a desenvolver os modelos de organóides em termos de complexidade e colocá-los à disposição da comunidade científica. "É particularmente importante para nós tornar as nossas descobertas e a plataforma recentemente desenvolvida acessíveis a todos os investigadores, num espírito de democratização", afirma Josef Penninger. "Só trabalhando em conjunto podemos compreender os mecanismos complexos que a evolução moldou em animais como os morcegos e, a partir daí, desenvolver novas abordagens para combater e tratar doenças virais."
As amostras de tecido para a geração de organóides foram obtidas de uma colónia de reprodução de morcegos frugívoros egípcios no Friedrich-Loeffler-Institut (FLI) em Greifswald. A maior parte da investigação foi efectuada na Universidade Médica de Viena e no Instituto de Biotecnologia Molecular da Academia Austríaca de Ciências (IMBA) no BioCenter de Viena, em cooperação com o HZI.
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